神经病理性疼痛是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛,分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛,其中周围神经病理性疼痛较为常见。
神经病理性疼痛不是单一疾病,而是由不同疾病和损害引起的综合征,表现为一系列症状和体征。 神经病理性疼痛的机制复杂,会导致临床治疗不充分,因此非常有必要通过动物模型来阐明疾病的发病机制、药物疗效,以及疗法的安全性和有效性。
PART 01
常用动物模型
神经病理性疼痛动物模型较多,其中坐骨神经慢性压迫 (Chronic constriction injury model,CCI)和坐骨神经分支选择性损伤(Spared nerve injury, SNI)两种模型的行为和功能改变与临床神经病理性疼痛症状更为相似。
CCI模型
CCI模型主要特征是适度结扎坐骨神经导致坐骨神经内一定程度的损伤,进而影响远端的神经纤维(图1)。结扎线对神经的机械性压迫形成慢性炎症反应,从而模拟神经性疼痛和炎症性疼痛的特征,同时伴有神经内水肿、局灶性缺血和轴突变性(图2)。
图1 CCI模型示意图
图2 CCI模型验证数据
SNI模型
SNI模型是一个局部去神经模型,坐骨神经三个分支中的两个(胫神经和腓总神经)从分岔远端切断,而第三个分支(腓肠神经)完好无损(图3)。由于腓肠神经保持完整,控制区域内(爪外侧区域)产生重复性、持久性均良好的超敏反应(异常性疼痛和痛觉过敏)(图4)。
图3 SNI模型示意图
图4 SNI模型验证数据
PART 02
SNI模型药效学验证
VX-548是一种在研口服选择性NaV1.8抑制剂,与其它NaV离子通道相比,对NaV1. 8具有高度选择性。由于Nav1.8是一种主要表达于外周伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道,且不参与中枢神经相关的活动,所有VX-548不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题,也不会对运动功能产生影响。VX-548已经获得了美国FDA的快速通道资格和突破性疗法认可,适用于治疗中度到重度的急性疼痛。
图5 SNI模型药效学验证数据
PART 03
结语
熙宁生物|精翰生物临床前药理药效团队已经成功建立炎性疼痛模型(醋酸诱导、福尔马林诱导)、神经性疼痛模型(坐骨神经分支选择性损伤SNI和坐骨神经慢性压迫CCI)、急性伤害感受疼痛模型(甩尾实验、热板实验)、偏头疼模型(三叉神经痛、CFA+SNP诱导)、术后疼痛模型(足底损伤)和关节疼痛模型(单碘乙酸酯诱导、NGF诱导)等。上述疼痛模型作为单一诱因引发的疼痛模型很难同时反映多种病因引起的疼痛,我们可以根据客户实验需求针对性提供对应的疼痛模型,欢迎后台留言咨询。
参考文献:
[1] Jensen T.S., Baron R., Haanpää M., Kalso E., Loeser J.D., Rice A.S.C., Treede R.-D. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011;152:2204–2205.
[2] Austin P.J., Wu A., Moalem-Taylor G. Chronic Constriction Injury of the Sciatic Nerve and Pain Hypersensitivity Testing in Rats. J. Vis. Exp. 2012;61:e3393.
[3] Girach A., Julian T.H., Varrassi G., Paladini A., Vadalouka A., Zis P. Quality of Life in Painful Peripheral Neuropathies: A Systematic Review. Pain Res. Manag. 2019;2019:2091960.
[4] Guida F., De Gregorio D., Palazzo E., Ricciardi F., Boccella S., Belardo C., Iannotta M., Infantino R., Formato F., Marabese I., et al. Behavioral, Biochemical and Electrophysiological Changes in Spared Nerve Injury Model of Neuropathic Pain. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:3396.
[5] Richner M, Bjerrum OJ, Nykjaer A, Vaegter CB. The spared nerve injury (SNI) model of induced mechanical allodynia in mice. J. Vis. Exp. 2011