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人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员，其致癌潜能已经在多种人类恶性肿瘤中得到了证实，如乳腺癌、胃/胃食管交界处（GEJ）癌、尿路上皮癌等[1]。HER2致癌激活的主要机制之一是HER2基因扩增导致HER2蛋白在细胞膜上过表达，这种异常表达导致下游信号通路的级联性激活，从而促进不受控制的肿瘤细胞增殖[2]。
PART 01
HER2靶向药物
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个针对HER2开发的人源化单克隆抗体，在治疗HER2+阳性的乳腺癌方面取得了显著成果。曲妥珠单抗结合HER2的胞外结构域（ECD），抑制肿瘤细胞内HER2信号通路从而抑制细胞周期进程，同时还能介导抗体依赖细胞毒性（ADCC）（图1a）[3]。III期临床数据显示，曲妥珠单抗与化疗药物联用，可以显著改善HER2阳性的转移性乳腺癌（MBC）患者的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[4]。因此，曲妥珠单抗于1998年被FDA批准上市用于治疗HER2+ MBC。同样，在曲妥珠单抗在早期HER2+ BC患者中也观察到显著获益[5]，尤其是在延长PFS方面，因此曲妥珠单抗在2006年被批准用于早期HER2+ BC患者的辅助治疗。直到今天，曲妥珠单抗仍然是转移性和早期HER2阳性乳腺癌患者的标准疗法。
图1 HER2靶向药物的作用机制[2]
表1 HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效[3]
在其他实体肿瘤患者亚群中也存在HER2过表达。值得注意的是，在一线化疗中加入曲妥珠单抗显著提高了HER2阳性胃癌患者的总生存期，已成为该组患者的标准治疗方案[2]。HER2靶向治疗也正在其他存在HER2过表达和/或HER2基因扩增或其他突变的实体肿瘤患者中进行评估（表2）[2]，包括胆道癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和膀胱癌等。
表2 HER2靶向治疗在不同类型的肿瘤中的疗效[2]
PART 02
HER2状态的判读标准
HER2靶向药物的疗效在这些“HER阳性”的肿瘤中最为突出。鉴于HER2状态对患者预后和临床治疗决策的重要性，所以准确评估HER2状态至关重要。HER2状态的标准检测方法包括荧光原位杂交（FISH）/原位杂交（ISH），用于量化HER2基因拷贝数，报告HER2基因的扩增水平；以及免疫组织化学（IHC），用于检测HER2蛋白在细胞表面的表达情况[3]。通常，当IHC的结果不明确时，可由FISH进一步确认。根据ASCO-CAP乳腺癌HER2检测指南[7-8]，IHC 3+和IHC 2+/ISH阳性定义为“HER2阳性”，IHC 0，IHC 1+和IHC 2+/ISH阴性定义为“HER2阴性”（图2）。值得注意的是，基于DESTINY-Breast04研究结果，最新的指南更新尽管未明确将IHC 1+和IHC 2+/ISH-人群判读为“HER2低表达”，但是明确建议在病理报告对此类“HER2低表达”人群予以脚注并推荐可能的治疗方案[8]。
对于不同癌种，HER2状态的判读标准略有不同，我们将在下篇文章中对HER2过表达检测的判读进行详细介绍。
图2 ASCO-CAP指南乳腺癌HER2检测流程及判读[7]
PART 03
结语
熙宁生物|精翰生物拥有IHC、FISH、NGS和PCR平台，检测能力可全面覆盖HER2变异。秉承“合规，精准，伴随诊断”的核心理念，遵从CAP和GCP体系要求，IHC和FISH平台已经成功完成HER2蛋白过表达及基因扩增检测方法开发，并在多个癌种中完成了验证，检测方法可供申办方直接使用。
熙宁生物|精翰生物拥有BenchMark Ultra，Dako Autostainer Link 48，Leica Bond III，Leica Bond Rx等国际公认的全自动免疫组化染色平台，遵从CAP和GCP体系要求，除上文介绍的HER2检测外，还完成了包括PD-L1、Claudin18.2、TROP-2、HER-3、Nectin-4、dMMR、TIM-3、MSLN、B7H3等近200种靶标的免疫组化方法开发，且多种方法已获得NordiQC、CAP、CCPI、PQCC等国内外权威机构的认可。
除免疫组化检测，熙宁生物|精翰生物免疫组化实验室还可提供H&E染色，mIHC，FISH，特殊染色等技术服务，满足药企临床试验的各种病理检测需求。另外熙宁生物|精翰生物有一支强大的病理医生团队，亦可支持病理阅片，pCR病理学评估，数字化玻片扫描，数字化病理分析等服务，可以满足临床试验的各种病理阅片需求。欢迎您后台留言交流。
熙宁生物|精翰生物HER2 IHC检测数据展示：
胃癌
结直肠癌
乳腺癌
肺癌
熙宁生物|精翰生物HER2 FISH检测数据展示：
乳腺癌
乳腺癌
结直肠癌
胃癌
参考文献：
[1] Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86.
[2] Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
[3] Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb;22(2):101-126.
[4] N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
[5] Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36.
[6] Cancer Lett. 2006 Feb 8;232(2):123-38.
[7] J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2105-2122.
[8] Arch Pathol Lab Med. 2023 Sep 1;147(9):993-1000.
