HER2基因（也称为ERBB2或neu）位于染色体17q12-21.32上，编码一个分子量为185kDa、具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。与HER家族的其他成员（EGFR、HER3、HER4）不同，HER2没有已知的可溶性配体。HER2蛋白的激活依赖于与另一个HER2分子形成同源二聚体，或者与其他HER家族成员形成异源二聚体。一旦形成二聚体，HER2一方面会激活胞内的RAS-RAF-MAPK信号，参与细胞复制；另一方面会激活PI3K-AKT-mTOR信号，参与调节细胞凋亡。^[1-2]

图1  HER2信号通路示意图^[1]

PART 01

HER2变异包括HER2基因上的插入、缺失、点突变、扩增和蛋白层面的过表达，从而引起其激酶活性的增加或同源二聚体的形成。HER2变异在多种恶性肿瘤中被检测到，如乳腺癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肺癌和胃癌等^[1]。

HER2基因突变在肿瘤中的发生率较低（1-3%），可以导致HER2持续激活，通常不与HER2基因扩增共存^[3]。HER2基因突变的形式主要是点突变，一项研究测试了约111,000例肿瘤组织（包括约400种癌症类型或亚型）的基因序列，发现HER2基因的点突变主要集中在跨膜区域（TMD）和近膜结构域（JMD）对应的基因序列上，包括G660D、V659E、 R678Q和Q709L^[4]。

图2  HER2在不同肿瘤类型中变异的频率^[3]

图3  HER2蛋白突变位点示意图^[4]

HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素，通常HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效不佳，预后差。1-3%的肺腺癌患者存在HER2突变^[3]，在所报道的各种HER2突变中，20号外显子插入突变在NSCLC中最为常见。中国NSCLC患者中，HER2突变的发生率约为2-4%^[6]，其中20号外显子插入突变约占71%，包括A772_G775dup（55.0%）、G776delinsVC(8.3%)、G776delinsLC(2.1%)和G778_P780dup (5.6%)；其他的HER2突变包括19号外显子的L755P (1.9%)，21号外显子的V842I (0.7%)，跨膜区域的V659E (4.1%)和 G660D (0.9%)，以及胞外结构域的D277Y (1.9%)、 S310F (7.7%)、S310Y(1.9%)和A466V (1.4%)。

约2.0-2.4%的乳腺癌患者存在HER2点突变，与抗HER2治疗的获得性耐药有关^[5]。例如，L755S、V777L、D769Y等突变提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，L755S、D769Y、V842I等突变提示对拉帕替尼耐药，其中有p.L755S突变的患者表现出对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，但是来那替尼或吡咯替尼有长期有效获益的个案报道，提示采用来那替尼、吡咯替尼等泛HER抑制剂，可能克服HER2点突变介导的耐药。

PART 02

为解决HER2突变型NSCLC患者的治疗困境，多种类型的药物在HER2突变型NSCLC患者中进行了临床研究（表1），包括酪氨酸激酶抑制剂（如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib、Poziotinib）、单克隆抗体（Trastuzumab）和ADC药物（TDM-1、T-DXd）。本文将以ADC药物T-DXd（DS-8201）为例，简单介绍其在HER2突变NSCLC中的临床研究。

表1  部分HER2靶向药物在HER2突变NSCLC患者中的临床研究^[7]

DS8201的首次临床实验（NCT02564900）^[8]结果显示，DS8201在11例HER2突变NSCLC患者中表现出初步的抗肿瘤活性，72.7%的患者达到客观缓解（95%[CI], 39.0~94.0）。进而开展了一项多中心、开放标签的II期临床试验DESTINY-Lung01^[9]（NCT03505710），旨在评估DS8201在HER2过表达或突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者中的疗效。该研究的队列2总共入组了91例HER2突变的NSCLC患者，接受6.4mg/kg Q3W治疗后，50 名患者达到ICR确认的客观缓解（ORR, 55%; 95% CI, 44~65) ，中位缓解持续时间（mDOR）为9.3个月（95% CI, 5.7~14.7），中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月（95% CI, 6.0~11.9），中位总生存期（mOS）为17.8个月（95% CI, 13.8~22.1）。

图4  DESTINY-Lung01试验的有效性结果^[8]

DESTINY-Lung02^[10]是一项双盲、多中心的II期研究，目的是评估5.4 mg/kg Q3W和6.4 mg/kg Q3W的DS8201在先前接受过含铂治疗的HER2突变的NSCLC患者中的安全性和有效性，主要终点是BICR确定的客观缓解率（ORR）。截至2022年12月23日，在入组的154例HER2突变NSCLC患者中，5.4 mg/kg剂量组的ORR为49.0% （95%CI, 39.0至59.1）， 6.4 mg/kg剂量组的ORR为56.0%（95%CI, 41.3至70.0）。基于DESTINY-Lung02的临床效果，FDA于2022年8月加速批准DS-8201（5.4mg/kg）用于HER2突变的晚期NSCLC患者的后线治疗。

图5  DESTINY-Lung02试验的有效性结果^[10]

除了针对HER2突变NSCLC适应症，目前还有多个HER2靶向药物在携带HER2突变的其他肿瘤患者中进行临床试验，如表2所示。

表2  抗HER2药物在携带HER2基因突变的肿瘤患者中的临床研究^[6]

由此可见， HER2突变状态的检测可以帮助HER2靶向治疗药物筛选潜在的获益人群，提高临床试验成功率。根据2023年1月发布的《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践中国专家共识》^[6]，HER2突变检测优先采用二代测序技术（NGS），当NGS不可及时，可采用ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序等技术进行检测。对于检测样本，建议优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）；若没有足够的组织样本，也可采用细胞学标本（支气管内超声引导的细针穿刺（EBUS-FNA）、胸腔积液、肺泡灌洗液等）或液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）进行HER2突变的检测。

PART 03

针对HER2变异检测的方法较多，包括Sanger、qPCR、FISH、IHC和NGS，不同检测方法各有适用场景，具体可以参考《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践中国专家共识》^[6]。

表3  NSCLC HER2异常常用检测方法比较及推荐级别^[6]

PART 04

熙宁生物|精翰生物拥有IHC、FISH、NGS和PCR平台，覆盖HER2变异全面的检测能力，秉承“合规，精准，伴随诊断”的核心理念，遵从CAP和GCP体系要求，IHC和FISH平台成功完成HER2过表达及扩增检测方法开发及验证；NGS和PCR平台亦有多款经过性能验证的成熟产品可以支持HER2基因突变检测及mRNA表达检测，NGS因其可以实现与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测，成为指南共识强烈推荐的检测方法。欢迎您后台留言交流。

熙宁生物|精翰生物NGS平台数据展示：

ERBB2拷贝数检测性能验证数据

熙宁生物|精翰生物组织病理平台数据展示：

[1] Future Oncol. 2014 Jun;10(8):1469-86.

[2] Int J Mol Sci. 2016 Dec 14;17(12):2095.

[3] Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.

[4] Cancer Cell. 2018 Nov 12;34(5):792-806.e5.

[5] 中国癌症防治杂志, 2022, 14(4): 346-362.

[6] Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[7] J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

[8] Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.

[9] N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[10] J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863.