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药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床 PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。
PART 01
混合效应模型
在PK统计分析中常会应用到一些统计模型，其中混合效应模型较为常见。混合效应模型，在模型设定中包含固定效应和随机效应。通俗意义上理解，固定因素指已涵盖总体的所有取值（仅希望推论到已有组别），而随机因素仅为总体的随机取样（希望推论到更大范围）。如果只想比较两个药物的疗效有无差异，那么治疗药物这个分组因素就是固定因素，但如果是想比较两个药物所代表的两类药物的差异，把这个结果推广到其它水平，这时治疗药物这个分组因素则为随机因素。
从数据结构上来讲，混合效应模型又称为多水平模型，表示其往往应用于特殊的数据结构--分级或多层结构。低层级单位嵌套或集聚于高层级单位之中，高层次单位内同一个水平的观测数据常常存在一定的集聚性、相关性，即组内观测是非独立的，从而使组间产生了差别，此即所谓的“组内异质，组间同质”。在PK分析中，特殊的数据结构决定了需要使用混合效应模型对数据进行统计分析。
本文将针对剂量线性评估、生物等效性分析类等多个具体应用场景，阐述如何利用混合效应模型进行PK统计分析。
PART 02
剂量线性评估
剂量线性评估是为了充分了解剂量与PK暴露水平之间的关系，考虑到主要的PK暴露参数呈现对数正态分布，常用幂指数模型（Power Model）方法进行分析。图1形象解释了Power Model模型：
图1 Power Model模型原理
右上角所示公式是Power Model的原公式，显示数学上的幂指数关系，其中PK代表PK参数（AUC0-t、AUC0-inf、Cmax）。由于这些PK参数呈现对数正态分布，我们将其取对数可以得到：log(PK)=β0+β1×log(Dose) ，其中β0代表截距项，β1为斜率，表征比例化剂量反应关系的程度。期望的比例化剂量反应关系要求斜率β1接近于1。
Power Model取对数后的公式可以作为混合效应模型中的模型设定，以此评估剂量反应关系的线性与否。在这种情况下，混合效应模型以最简单的形式呈现，即仅有固定效应log (Dose)，与一般线性模型相同。统计分析需计算出斜率β1的点估计值及其90%置信区间（CI），同时按剂量组绘制log(Dose)-log(y)散点图，并呈现PK参数Power Model的拟合回归线。
利用Power Model分析呈现出的图表如下示例：
表1 比例化剂量反应关系
图2 单次给药后试验药PK参数与剂量线性关系分析
PART 03
生物等效性分析类
食物影响
新化学实体的口服制剂/改良型新药调释制剂/新的复方制剂等，都需要进行食物影响研究，从而了解食物是否影响药物的系统暴露，以及影响程度如何。食物影响的试验设计通常采用随机、单次给药、两周期、双交叉试验设计，即受试者在一个试验周期空腹服药，另一试验周期食用试验餐后服药。两周期之间需要间隔足够的清洗期（至少为试验药物的5个消除半衰期）。试验设计见表2。
表2 两制剂、两周期、两序列交叉设计
*T为试验药物，R为对照药物
食物影响下，我们可以建立混合效应模型，模型中包括治疗、周期、序列的固定效应项以及受试者的随机效应项（嵌套在序列中）。从数据结构来看，表3展示了该设计方差分析的变异来源：
表3 2x2交叉设计的方差分析
可以看到，个体间误差即受试者的效应项是嵌套在序列效应项下面的，同时在这个例子当中，处理效应相当于受试者是否餐后服用药物。利用混合效应模型，我们可以进行餐后/空腹的PK参数（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）几何均值比值及其90%置信区间的估计，当比值的90%置信区间完全落在0.80~1.25范围内，可以认为食物对口服药物的药代动力学没有影响。
利用混合效应模型分析后，呈现出的图表如下示例：
表4 空腹和餐后给药后试验药主要PK参数生物等效性分析
表4 空腹和餐后给药后试验药主要PK参数生物等效性分析（续）
生物等效性分析
创新药生物等效性（以PK为终点），是指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，变更后制剂中药物的吸收速度和吸收程度与变更前制剂的差异在可接受范围内。它常用的试验设计同食物影响，因而统计分析策略也相同：即需要计算PK参数（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）几何均值比值（受试/参比试剂）及其90%可信区间的估计，当PK参数（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）的几何均值的比值的90%置信区间完全落在0.80~1.25范围内，则可以认为生物等效。
药物相互作用
药物-药物相互作用有可能导致严重不良反应或改变治疗效果，通过对相互作用发生的可能性和严重性进行科学评估， 可以以此来调整给药方案或在说明书中对临床用药给出建议。前瞻的相互作用试验往往是独立研究，试验一般为双周期交叉试验设计，在交叉试验不可行时，可采用平行试验设计。当试验采用交叉设计，统计分析策略同食物影响；当平行试验设计被采用，统计策略如下：建立混合效应模型，模型中包括治疗的固定效应项以及受试者的随机效应项。估计联合用药/受变药的PK参数（Cmax、AUC0-last和AUC0-∞）几何均值比值及其90%可信区间，当比值的90%置信区间完全落在0.80~1.25范围内，可以认为促变药对受变药的药代动力学没有影响。
PART 04
结语
熙宁生物|精翰生物打造的临床药理服务平台，可协同生物分析、生物标志物检测以及临床前药理药效服务，为药物研发提供一站式检测分析和统计分析服务。其中临床药理平台可针对不同类型的临床药理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等统计分析服务；凭借丰富的统计编程经验，还可提供符合CDISC标准的统计编程服务，确保整个统计分析流程都能够支持药审机构的审查要求。
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参考文献：
[1] 化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则[S]. 国家药品监督管理局-国家药品审评中心, 2021年12月.
[2] 新药研发过程中食物影响研究技术指导原则[S]. 国家药品监督管理局-国家药品审评中心, 2021年12月.
[3] 创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[S]. 国家药品监督管理局-国家药品审评中心, 2021年12月.
[4] 药物相互作用研究技术指导原则[S]. 国家药品监督管理局-国家药品审评中心, 2021年1月.
