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PART 01
ESMO指南对基因变异的分级和临床意义
欧洲肿瘤学会（ESMO）转化研究和精准医学工作组在2018年制定一套用于指导癌症精准治疗的癌症基因突变分类系统——ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets, ESCAT）[1]。ESCAT根据对患者疗效影响将分子靶点分为6个等级（表1），定义了临床循证标准，优先将基因突变作为选择患者进行靶向治疗的标志物。
表1 ESCAT分级系统 [1]
PART 02
晚期癌症患者的NGS检测指南
2020年11月， ESMO发布了关于NGS在晚期癌症患者中应用的第一个科学指南[2]。这个指南旨在标准化NGS的使用，以便在临床决策中更有效地利用基因检测结果，以及指导临床研究中心是否需要进行多基因NGS测序，促进创新，加速药物开发。
随着药物研发和基因组数据的不断发展，2024年7月，ESMO对2020年版的NGS检测指南进行了更新[3]，扩大了应用指导范围，纳入更多类型的晚期癌症，如胃肠道间质瘤、肉瘤、甲状腺癌和原发灶未知的癌症等。同时，推荐在所有晚期癌症患者中进行泛瘤种生物标志物的检测，促进药物临床研究。在此次更新中，精准医学工作组（PMWG）重点关注被归类为ESCAT I级的基因组变异，因为它们是推荐在特定癌症类型中常规实践使用NGS的关键决定因素。此外，工作组一致同意报告ESCAT II级基因组变异，以便于患者参加临床试验，并促进药物开发。更新的变异在表2中以红色突出显示。值得注意的是，被归类为ESCAT III/IV级的基因组变异不再推荐，因为它们不应用于常规实践，而且经常进行更新和重新分类，对患者的临床结果影响有限。
表2 泛瘤种生物标志物和ESCAT I/II级基因组变异列表 [3]
泛瘤种生物标志物
晚期非鳞状非小细胞肺癌
晚期乳腺癌
晚期结直肠癌
晚期前列腺癌
晚期胃癌
晚期胰腺导管腺癌
晚期卵巢癌
晚期肝细胞癌
晚期胆管癌
晚期胃肠道间质瘤
晚期软组织肉瘤
晚期甲状腺癌
原发灶不明癌
ESMO 2024 NGS指南共提及34个ESCAT I/II 类核心基因，还将MSI，HRD，TMB和dMMR等泛瘤种生物标志物作为某些癌种的靶向标志物。在一些癌种的NGS检测中，指南强调需关注融合基因的检测。此外，与2020年的推荐一样，ESMO建议临床研究中心为转移性癌症患者进行多基因测序，以加速临床研究。
PART 03
熙宁生物|精翰生物NGS平台服务方案
60 Gene Panel
熙宁生物|精翰生物自主开发的60 Gene Panel包含60个常见癌种的核心基因和部分泛癌种生物标志物，可满足ESMO 2014 NGS指南推荐的大部分检测需求。
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ESCAT I/II 类基因突变： 覆盖25个ESCAT I/II 类，包括EGFR、ALK、KRAS、RET等。
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基因融合： 60 Gene Panel支持21个基因的融合突变检测，除主基因CDS区域外，探针覆盖EML4、KIF5B、TFG、PLAG1、BICC1、TACC3、CD74、TPM3、ETV6、KIF5B、SDC4和SLC34A2等常见伴侣基因的融合断点部分区域，提高融合基因的敏感性。
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微卫星不稳定（MSI）： 60 Gene Panel包含16个常见的MSI位点（ BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR27、Mono-27等），可支持MSI检测。
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错配修复（MMR）：60 Gene Panel 覆盖dMMR相关基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH2、EPCAM等，支持dMMR相关基因突变检测。
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同源重组修复缺陷（HRD）：60 Gene Panel 覆盖常见的HRR相关基因ATM 、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、EPCAM、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53等。
其他NGS产品
除了60 Gene Panel，熙宁生物|精翰生物NGS平台还可以提供各种NGS产品，满足申办方的不同需求，例如：
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HRD/HRR Panel：熙宁生物|精翰生物的HRD/HRR Panel囊括NCCN指南、肿瘤药物临床试验、顶级科研成果设计并筛选出与HRR通路最相关的39个核心基因， 可满足HRR通路基因突变的检测需求；此外，HRD/HRR Panel还囊括根据中国人群遗传背景和疗效数据库设计的37,000个SNP位点，用于计算LOH（基因组杂合性缺失）、TAI（端粒等位基因不平衡）、LST（大片段迁移）三种基因组瘢痕指标，得出HRD score，评估HRD状态，以指导临床用药。
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580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外显子测序（WES）：针对ESMO推荐的多基因测序需求，可选择580 Gene Panel、641 Gene Panel和全外显子测序（WES）等大panel，这些大panel可满足药企对各类癌种靶标分子检测、入排、药物研发、预后监测等多样化检测需求。
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慢病毒整合位点检测：以慢病毒为载体的CAR-T细胞治疗中，识别有致瘤风险或者其他潜在危险的整合位点，评估整合事件的多样性和偏好性，辅助评估药物潜在的安全性风险。
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血液瘤/实体瘤MRD检测：通过对肿瘤微小残留病灶（MRD）的检测，评估药物治疗效果并提示预后，提前提示复发风险并指导后续干预。
PART 04
小结
通过基因组和转录组测序，一方面，可以帮助识别与疾病关联的基因突变、融合突变和拷贝数变异等，识别受试者药物靶点变异情况，以及与药物转运、代谢和相关信号通路的基因变化，从而指导患者入排，发现药物研发的潜在靶点和生物标志物，并指导耐药机制研究和新的治疗策略开发；另一方面，可以评估候选药物对基因表达的影响，筛选出对特定靶标有显著作用的化合物，同时通过分析药物处理前后基因表达变化，优化药物的剂量、作用机制和潜在副作用。
熙宁生物|精翰生物以分析科学为核心能力，为新药临床与临床前研究提供专业技术服务。熙宁生物|精翰生物NGS平台已开发多种NGS产品，可以满足申办方的各种基因组和转录组测序需求.
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参考文献：
[1] Mateo J, Chakravarty D, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.
[2] Mosele F, Remon J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505.
[3] Mosele MF, Westphalen CB, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.
