药代动力学（PK）是临床药理学和现代药物开发过程不可或缺的一部分。PK是对药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）时间过程的研究和表征，是对生命系统如何处理外源性物质的定量分析。在药代动力学分析中，数学模型用于描述药物吸收、分布和消除的速率过程。通过这些数学模型，可以建立方程，并用以描述体内药物浓度随时间的变化。

根据血液或血浆浓度与时间的数据，可以估计药物（小分子和大分子）的PK参数。PK的原理适用于所有类型的药物（小分子和大分子）。PK参数可以通过房室（模型相关）或非房室（模型无关）分析获得。非房室模型分析获得的PK参数更简单、方便。基于统计矩理论，独立于给药途径。非房室模型方法不需要对特定的房室模型进行任何假设，可以应用于任何房室模型。根据血液或血浆浓度与时间的数据，可以估计不同化合物（小分子和大分子）的PK参数。

图1 药代动力学ADME过程

PART 02

本文以注射用德曲妥珠单抗I期临床试验为例，简要介绍一下ADC药物的PK特征。

图2 德曲妥珠（DS-8201a）单抗结构信息

德曲妥珠单抗（DS-8201a）是一种靶向HER2阳性表达细胞的抗体药物偶联物（ADC），有效载荷（MAAA-1181a或DXd）是DNA拓扑异构酶I抑制剂。

2023年2月24日，ADC药物德曲妥珠单抗首次在中国获批，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。2023年7月12日，DS-8201再次获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

DS8201-A-J101是一项开放标签、两部分、多中心的研究，为德曲妥珠单抗的首次人体（FIH）试验，旨在评估德曲妥珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。符合条件的患者为标准治疗失败的20岁以上的乳腺癌或胃癌或胃食管癌患者，无论HER2状态如何，受试者接受德曲妥珠单抗的初始静脉注射剂量0.8~8.0 mg/kg，并在21天的周期内评估剂量限制性毒性后根据需要减少剂量，每3周治疗一次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。

图3 DS8201-A-J101研究设计图

研究在首次给药后C1D1、C1D2、C1D4、C1D8、C1D15进行采血，并在多次给药后C2D1、C4D1、C6D1、C8D1；C3D1、C3D8、C3D15采血进行药代动力学分析（C1D1为第1周期第一天）。

图4 德曲妥珠单抗单次给药及多次给药后药物浓度-时间曲线

注：(A)德曲妥珠单抗在第1~3个周期内，剂量为0.8、1.6、3.2、5.4、6.4、8.0mg/kg时的平均血清浓度与时间曲线；(B) 6.4 mg/kg剂量下，德曲妥珠单抗、DXd和总抗在第1~3周期内的平均血清浓度与时间曲线。(A)在第3周期中，3.2 mg/kg剂量下n=1，因为3例患者中有2例因疾病进展而停药。误差条表示SD。

表1 德曲妥珠单抗的PK参数

药代动力学分析显示，总抗体与德曲妥珠单抗浓度相似，而DXd浓度明显低于总抗体及德曲妥珠单抗。单次给药后，在0.8~8.0 mg/kg剂量范围内，德曲妥珠单抗的浓度随剂量的升高而升高。

德曲妥珠单抗给药后呈非线性药代动力学特征， t1/2随剂量增加而延长（2.2~7.3天），清除率随剂量的增加而降低（16.1~6.41 ml/day/kg）。单次给药后，在3.2~8.0 mg/kg剂量范围内，德曲妥珠单抗及释放的DXd的AUC随着剂量的升高而增加，且增加比例大于剂量增加比例。

采用Power Model对第1周期第1天单次给药后的PK参数进行剂量比例分析。德曲妥珠单抗和总抗体在3.2 ~ 8.0 mg/kg的剂量范围内，剂量比例斜率估计约为1。德曲妥珠单抗的 Cmax在0.8 ~ 8.0 mg/kg剂量范围内与剂量呈比例关系。高于3.2 mg/kg时AUClast增加比例高于剂量。

在≥3.2 mg/kg剂量范围内，由于持续暴露超过5.4 mg/kg，DXd的AUClast斜率及95%CI为0.507 (-0.0255,1.04)。

表2 单次给药后剂量递增队列中德曲妥珠单抗PK参数的剂量比例分析

表3 单次给药后剂量递增队列中DXd PK参数的剂量比例分析

德曲妥珠单抗多次给药后（第3周期）获得的PK参数见表4。在3.2至8.0 mg/kg的剂量范围内，观察到德曲妥珠单抗的Cmax的增加明显大于剂量比例，而AUCtau的增加略大于剂量比例。DXd 的AUCtau在≥3.2 mg/kg剂量范围内的Cmax值为0.50（表5），这可能是由于在5.4 mg/kg及以上剂量水平下AUCtau较为接近。

表4 剂量递增队列稳态德曲妥珠单抗PK参数的剂量比例分析

表5 剂量递增队列稳态DXd PK参数的剂量比例分析

PART 03

1. ADC药物稳定性：

•  对比ADC 给药后总抗体与ADC的清除速度，观察到的差异反映的是效应分子从ADC 药物上完全解离的速度；

•  对比总抗体与ADC药物的PK profile是否相似，可表明连接子在循环过程中是否稳定；

2. 通过不同分析物的血药浓度-时间曲线和PK参数共同表征ADC药物的分布、代谢及排泄过程。

PART 04

本文以德曲妥珠单抗首次人体试验为例，介绍了该药物单多次给药后的PK特征。为了进一步获得各种疾病状态（肾脏和/或肝脏）以及年龄、体重、性别、人种对德曲妥珠单抗药代动力学影响的信息，后续根据4项I期试验，1项II期试验建立了群体药代动力学模型。由于DXd是OATP1B1、CYP3A4等蛋白的底物，因此还进行了一项药物相互作用（DDI）研究，评估OATP1B和CYP3A抑制剂对德曲妥珠单抗及其效应分析DXd的PK 影响。

ADC 药物由于其结构的特殊性，同时包括大分子抗体和小分子毒素，在进行药代动力学分析时需要结合不同分析物的PK特征综合判断。从分子量大小和空间体积方面讲，ADC 药物结构中的主体主要是抗体，因此表现出诸多与裸抗类似的药代动力学特征。在低剂量下呈非线性、高剂量下表现出线性特征。ADC 药物给药后初期的分布主要局限在血管内，中央室的分布容积与血浆容积相似（ ～ 50 mL/kg） ，之后扩展到组织间隙中，稳态分布体积约为150 ～ 200 mL/kg。ADC药物的消除途径为蛋白降解及去结合，ADC通过蛋白水解在许多组织（如肝脏、肾脏、皮肤和肌肉）中非特异性分解。此外，胞吞作用通过溶酶体酶降解抗体。ADC也可以通过靶点介导的机制清除，这可能导致饱和的清除途径，进而导致抗体和ADC的非线性PK。

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