1968年，法国病理学家 Jean Berger 首次报道了一种以 IgA 沉积为特征的肾小球疾病，命名为IgA肾病（IgAN），也称伯格病。该病是世界范围内最常见的原发性肾炎中占比高达25%-50%，是一种具有多种致病因素的顽固性疾病，也是导致慢性肾衰竭的重要病因。由于缺乏特异性治疗方法，约50%的IgAN患者会进展为终末期肾病^[1]。

IgA肾病的诊断流程为：先通过尿常规、肾功能和血清学检测进行初步筛查，再借助病理、电镜等肾活检手段进一步确诊，同时需排除其他肾小球肾炎和肾脏综合症等疾病。另外，由于IgA肾病发病机制复杂，在诊断时还需综合了解患者的生活饮食习惯、肥胖、肠道感染、骨质疏松等情况，以便制定精准的诊断和后续个体化治疗方案^[2]。

目前，IgA肾病的治疗手段主要包括基础治疗和免疫抑制治疗。基础治疗主要包括生活方式干预、控制血压、减少蛋白尿等支持性措施。免疫抑制治疗主要包括糖皮质激素、Gd-IgA1和免疫复合体调节、免疫抑制剂、新型补体调节剂以及传统中药的免疫调节等^[3]。早期诊断和个体化治疗（尤其是控制蛋白尿和血压）对改善预后至关重要。未来研究方向包括探索精准免疫治疗、靶向异常 IgA1 生成及补体通路、靶向免疫异常和慢性肾病进展的IgAN综合治疗^[9]，以进一步提高疗效并降低副作用。

因此，合适的IgA肾病动物模型对于研究其病理过程和发病机制具有重要意义。当前常用的模型包括抗原免疫（BSA/LPS/CCL4、滴鼻仙台病毒等）诱导自身抗体产生的主动免疫模型，以及敲除或过表达关键基因（如 Myd88、Tgf-β1、hα1+/+CD89+/+、hBAFF等）的基因编辑模型。其中，BSA/LPS/CCL4诱导的IgA疾病模型是评估IgA肾病药物疗效和探索新疗法的常用代表性模型^[4][5]。

PART 01

图 1 IgA肾病发病机制 “四重打击” 学说示意图

PART 02

长期口服或者注射牛血清蛋白（BSA）可诱导机体产生异常的免疫应答，导致 IgA 抗体生成增加并沉积于肾小球系膜区，形成免疫复合物，激活补体系统（如 C3），引发系膜细胞增生和炎症反应。脂多糖（LPS）作为内毒素，可诱导单核/巨噬细胞释放促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α），促进 B 细胞增殖和 IgA 分泌，增强免疫原性。同时LPS 可通过损伤血管内皮细胞，增加肾小球通透性，破坏肾小球滤过屏障，促进免疫复合物（如 BSA-IgA）在系膜区沉积。CCL4则通过激活肝星状细胞和炎症反应造成造成肝损伤，影响 IgA 的清除，导致循环中 IgA 水平升高并沉积于肾小球。此外，CCL4引起的全身性炎症反应可间接促进B细胞活化和IgA分泌，加重肾脏免疫损伤^[10]。

实验中选用8周龄的雄性Sprague-Dawley (SD) 大鼠，首先进行单侧肾切除手术，术后恢复一周进行BSA/LPS/CCL4诱导造模：BSA 400 mg/kg每隔一天灌胃一次；CCL4 （1:4溶解在橄榄油中）1.5 μL/g腹腔注射每周一次；LPS 0.5 mg/kg 腹腔注射每周一次；连续诱导造模10周。BSA/LPS/CCL4诱导4周后，根据体重、尿肌酐（CRE）和白蛋白（ALB）水平等指标将大鼠随机分组，然后进行药物干预，最终通过尿ALB水平和尿白蛋白肌酐比值（UACR）、肾脏IgA和C3染色等指标来评价药物的治疗效果^[11]。

图2 模型构建方案

PART 03

图3 ALB和UACR变化

图4 IgA和C3染色和统计结果

本实验通过单侧肾切除术联合BSA/LPS/CCL4诱导，成功建立了大鼠IgA肾病动物模型。大鼠尿ALB水平和UACR值显著升高，肾小球IgA和C3沉积水平显著增加，部分模拟了临床患者的症状，符合患者的临床表现，与文献报道基本一致。药物处理6周后，尿ALB水平和UACR有明显的下降，肾小球 IgA和C3的沉积水平显著下降，表明该模型可用于评估药物对于IgA肾病的治疗效果。

在疾病模型领域，熙宁生物|精翰生物临床前药理部门已经建立了包含200+种模型的完善动物模型库，涵盖炎症和自身免疫疾病（如皮肤疾病、关节炎、多发性硬化、红斑狼疮、葡萄膜炎、肠炎等）、纤维化（如肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化）、肺部疾病（如肺纤维化、哮喘、急性肺损伤 ）、代谢系统疾病（如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肥胖、糖尿病肾病、肝纤维化）、肾脏疾病模型（如急性肾损伤、慢性肾损伤、肾纤维化、糖尿病肾病、IgA肾病）、疼痛（如炎性疼痛、神经性疼痛、偏头疼、术后疼痛、关节疼痛）、神经退行性疾病（如阿尔兹海默病（AD）、帕金森病（PD））等多个领域，可以为客户提供丰富的药物评价动物模型。在重点聚焦炎症和自身免疫疾病领域的同时，也可根据客户需求提供相应的定制化模型服务。

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参考文献：

[1] Naka S, Matsuoka D, Misaki T, et al. Contribution of collagen-binding protein Cnm of Streptococcus mutans to induced IgA nephropathy-like nephritis in rats. Commun Biol. 2024;7(1):1141.

[2] Floege J, Rauen T, Tang SCW. Current treatment of IgA nephropathy. Semin Immunopathol. 2021;43(5):717-728.

[3] Di Leo V, Annese F, Papadia F, et al. Refractory IgA Nephropathy: A Challenge for Future Nephrologists. Medicina (Kaunas). 2024;60(2):274.

[4] Suzuki H, Suzuki Y, Novak J, Tomino Y. Development of Animal Models of Human IgA Nephropathy. Drug Discov Today Dis Models. 2014;11:5-11.

[5] Kano T, Suzuki H, Makita Y, et al. Lessons from IgA Nephropathy Models. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11484.

[6] Gleeson PJ, O'Shaughnessy MM, Barratt J. IgA nephropathy in adults-treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(11):2464-2473.

[7] Mestecky J, Novak J, Moldoveanu Z, Raska M. IgA nephropathy enigma. Clin Immunol. 2016;172:72-77.

[8] Nishie T, Miyaishi O, Azuma H, et al. Development of immunoglobulin A nephropathy- like disease in beta-1,4-galactosyltransferase-I-deficient mice. Am J Pathol. 2007;170(2):447-456.

[9] Floege J, Bernier-Jean A, Barratt J, Rovin B. Treatment of patients with IgA nephropathy: a call for a new paradigm. Kidney Int. 2025;107(4):640-651.

[10] Lu H, Chen LL, Jiang XY, Mo Y, Ling YH, Sun LZ. Temporal and spatial expression of podocyte-associated molecules are accompanied by proteinuria in IgA nephropathy rat model. Physiol Res. 2013;62(1):35-45.

[11] Guo N, Liu S, Bow LM, et al. The protective effect and mechanism of rapamycin in the rat model of IgA nephropathy. Ren Fail. 2019;41(1):334-339.