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带状疱疹（Herpes Zoster，HZ）是由潜伏在脊髓后根神经节或颅内神经节内的水痘‑带状疱疹病毒（Varicella‑zoster Virus，VZV）再激活引起的感染性皮肤病，以皮肤损害和神经病理性疼痛为主要表现 [1]。
PART 01
VZV病毒概述
VZV是一类有包膜、基因组为双链DNA的病毒，属于人类疱疹病毒α科，被命名为人类疱疹病毒3型（HHV-3）。VZV 病毒体呈球形，直径为 180–200 nm，由外向内分别由糖蛋白、包膜、外皮、衣壳和DNA组成（图1）[2]。脂质包膜包裹着一个 100nm的核衣壳结构，该核衣壳由排列成二十面体结构的 162 个六聚体和五聚体壳粒组成。糖蛋白是VZV体外部的蛋白，在免疫应答中接触免疫呈递细胞产生抗体的几率更高。VZV糖蛋白共有8种，包括gB、gC、gE、gH、gI、gK、gL和gM。每种糖蛋白的生理作用各不相同，其中，gE、gB、gH和gI 是诱导机体产生特异性抗体的主要蛋白。目前研究较多的为糖蛋白gE，也是制备疫苗的主要候选抗原。
图1 VZV病毒结构[2]
PART 02
带状疱疹的发病机制与流行病学
VZV可经飞沫和（或）接触传播，VZV感染以皮肤损害和神经病理性疼痛为主要表现，在临床上会引起两种不同的疾病形式（图2）[2]：水痘(Chickenpox，通常是非免疫宿主的原发感染）和带状疱疹(Shingles，潜伏感染重新激活后)。初次VZV感染引发弥漫性水疱疹，即水痘。水痘感染时病毒播散入血，并感染许多脊髓及脑神经内的神经细胞（神经节）并潜伏于此。当人体免疫功能低下时，潜伏性VZV的内源性再激活通常会引起带状成簇水泡皮损和局部神经疼痛，被称为带状疱疹。
图2 带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）的生命周期模型[2]
人群对VZV普遍易感，血清学证据显示，成人VZV感染率高达90%以上，故人群普遍存在患带状疱疹可能性。全球普通人群带状疱疹的发病率为（3 ~ 5）/1, 000人年，亚太地区为（3 ~ 10）/1, 000人年，并逐年递增2.5% ~ 5.0%。全球≥ 50岁普通人群带状疱疹发病率为（5.23 ~ 10.9）/1, 000人年。我国带状疱疹发病率与其他国家和地区基本一致，≥50岁人群带状疱疹发病率为（2.9 ~ 5.8）/1, 000人年[1, 3-4]。除了年龄以外，血液肿瘤、HIV患者、接受JAK 抑制剂治疗等因素增加患带状疱疹的风险。
带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）是带状疱疹最常见的并发症，有9%~34%的带状疱疹患者会发生PHN，多见于高龄、免疫功能低下患者；其他并发症，比如角膜穿孔、坏死性视网膜炎等，可能导致失明；罕见情况下，可能会导致内脏损害，可表现为肺炎、肝炎或脑炎[1]。带状疱疹给患者带来非常大的经济负担，也严重影响患者的生活质量。
PART 03
带状疱疹的治疗
带状疱疹的治疗以抗病毒和镇痛治疗为主，目的是促进皮损消退，缓解疼痛，改善患者生活质量[1]。目前批准使用的系统抗病毒药物（表1）包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、溴夫定和膦甲酸钠；镇痛药物（表2）包括对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药，离子通道调节剂加巴喷丁、普瑞巴林，三环类抗抑郁药如阿米替林，或选择阿片类药物，如吗啡或羟考酮等。
表1 治疗带状疱疹的抗病毒药物[1]
表2 带状疱疹后神经痛的一线治疗药物[1]
PART 04
带状疱疹疫苗研究进展
接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹的有效措施，目的是抑制VZV再激活从而预防带状疱疹、PHN和其他并发症。目前，全球共有4个带状疱疹疫苗获批上市，分别是Zostavax（默沙东），Shingrix（GSK），SkyZoster（SK Chemicals）和感维（百克生物）。其中，Shingrix和感维已在国内获批上市。
表3 上市带状疱疹疫苗的疗效总结
Shingrix（欣安立适）
Shingrix（欣安立适）是GSK研发的一种重组亚单位佐剂疫苗，采用水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）和佐剂AS01B，分两剂肌肉注射，能够产生强而持久的免疫应答。Shingrix于2017年10月获FDA批准用于50岁以上人群预防带状疱疹，2021年7月扩大至18岁以上由于免疫缺陷或抑制导致的高风险人群。2019年5月，Shingrix在国内获得附条件上市，用于50岁及以上免疫功能正常的人群接种以预防带状疱疹。在全球18个国家和地区的临床试验（ZOE-50/70研究）[5-6]中，Shingrix显示出高达90%以上的带状疱疹保护效力，有效降低了50岁及以上人群发生带状疱疹的风险。50-59岁、60-69岁以及70岁及以上人群接种Shingrix后，对于带状疱疹的保护效力分别为96.6%、97.4%、91.3%。在≥50岁和≥70岁人群中的PHN保护效力分别为91.2%和88.8%。根据美国的一项长期随访研究（ZOE-LTFU）[7]，接种后4年内对于带状疱疹的保护效力仍≥90%，接种后平均随访时间5.6~9.6年的受试者，其保护效力可达到81.6%（95% CI：75.2%~86.6%）。
中国上市后Phase 4临床试验（ZOSTER-076）[8]结果显示，Shingrix对中国 50 岁及以上成人的带状疱疹保护效力为100% (95% CI: 89.82%-100.00%)（重组带状疱疹疫苗组的带状疱疹发病率为0/1000人年，而安慰剂组的带状疱疹发病率为8.2/1000人年（p<0.0001）），安全性与疫苗既往临床研究的安全性特征保持一致。
Zostavax
Zostavax是基于Oka株的带状疱疹减毒活疫苗（Zoster Vaccine Live，ZVL），工艺与传统的水痘减毒活疫苗类似，但其病毒量≥19400 PFU/剂，约为水痘疫苗病毒滴度的10倍。Zostavax是第一个获批上市的带状疱疹疫苗，2006年被FDA批准上市用于60岁以上人群预防带状疱疹，2011年扩大至50岁以上人群，采用单剂次免疫程序。Zostavax在≥60岁人群中的保护效力为：带状疱疹发病率降低51%、PHN发病率降低67%[9]。但是，随着年龄增长，Zostavax保护效力显著下降：在60~69岁人群中的预防带状疱疹的整体保护效力为64%，但在≥70岁人群中保护效力下降至~38%。此外，Zostavax的保护效力随时间降低，到接种后大约第8年，带状疱疹的发病率回到了基线水平附近。对于带状疱疹的保护效力，从第4年的66.9%降低到第7年的47.7%，再到第11年的37.9%。预防PHN的有效性也从第4年的60.7%降低到第11年的11.5% [10-11]。由于预防有效性低且市场竞争力疲弱，Zostavax于2020年11月停产。
感维
感维是百克生物研发的带状疱疹减毒活疫苗，于2023年1月在国内获批上市，用于40岁以上人群的带状疱疹预防，采用单剂次免疫程序。感维在≥40岁人群中预防带状疱疹的保护效力为57.6%[12]，在40-49岁、50-59岁、60-69岁和≥70岁以上人群中的带状疱疹保护效力分别为37.4%、62.7%、64.4%和18.6%。对于PHN的保护效力，在≥45岁人群中为62.8%，在≥65岁人群中为62.9%。
在研管线
目前国内外有多个在研的带状疱疹疫苗管线，技术路线包括重组蛋白疫苗、减毒活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。在采用重组蛋白技术路径的在研疫苗中，迈科康生物和绿竹生物的重组带状疱疹疫苗进展最快，处于关键性III期阶段。在研的减毒活疫苗中，上海生物制品研究所的产品正处于I/II期临床阶段。Moderna和BioNTech的mRNA带状疱疹疫苗均处于II期临床，深信生物的mRNA疫苗于2023年9月在美国获批IND，2024年7月在中国获批IND。嘉晨西海的自复制RNA（srRNA）带状疱疹疫苗JCXH-105在美国正处于II期临床试验。康希诺的带状疱疹疫苗采用的是腺病毒载体技术路径，目前已在加拿大启动I期临床研究。
PART 05
小结
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参考文献:
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[11] Morrison VA, Johnson GR, Schmader KE, Levin MJ, Zhang JH, Looney DJ, Betts R, Gelb L, Guatelli JC, Harbecke R, Pachucki C, Keay S, Menzies B, Griffin MR, Kauffman CA, Marques A, Toney J, Boardman K, Su SC, Li X, Chan IS, Parrino J, Annunziato P, Oxman MN; Shingles Prevention Study Group. Long-term persistence of zoster vaccine efficacy. Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):900-9. doi: 10.1093/cid/ciu918.
[12] 带状疱疹减毒活疫苗（长春百克）说明书.
