美国时间4月12日，FDA ODAC会议上通过了一项将微小残留病（minimal residual disease，MRD）作为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）加速批准终点的议题。

图1 会议主要讨论内容

PART 01

多发性骨髓瘤MM是一种克隆浆细胞异常增殖的血液系统恶性疾病，多发于老年人，目前仍无法治愈。

在MM治疗过程中，通常参考 2006 年国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的传统疗效标准进行评估；然而随着多种作用机制新药的批准，MM的治疗模式也在发生变化，新型药物大大提高了多发性骨髓瘤治疗的缓解深度。原有传统疗效评估标准，很难有效反映缓解深度的变化。

微小残留病MRD通常在患者达到完全缓解（complete response，CR）的基础上进行检测，可在低于传统形态学检测多个数量级下检测恶性肿瘤是否持续存在。MRD是肿瘤负荷的常用指标，可反映患者对治疗的反应，也可用作评估患者未来复发风险的预后工具。

在 MM 的 临 床 试 验 中 ， 常 采 用 无 进 展 生 存 期（progression-free survival，PFS）作为反映患者获益的疗效终点。虽然MM仍然是无法治愈的疾病，但研究显示，随着新药的上市，患者缓解和生存时间明显延长，新诊断的 MM 患者中位生存时间（overall survival，OS）已经由 2-3年延长至将近10年，因此有必要寻找恰当的替代终点，以便在更早的时间点评估新疗法的疗效，这使得使用MRD 作为潜在替代终点以加速药物开发更受关注。

PART 02

FDA发布的指导原则《Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development of Drug and Biological Products for Treatment》概述了开发基于MRD的替代终点的一般考虑。评估替代验证的方法通常包括对来自多个临床试验的患者水平数据进行荟萃分析，目的是评估个体水平关联和试验水平关联的强度：个体水平关联评估个体患者早期终点对长期终点的影响，试验水平关联评估治疗效果对早期临床终点和治疗效果对长期临床终点之间的相关性。

在此次FDA ODAC会议中，EVIDENCE和i2TEAMM两个研究组分别对来自多个临床试验的数据进行Meta分析，以验证骨髓MRD阴性对个体患者预后价值以及在试验水平与长期终点的相关性。

EVIDENCE研究对16个在新诊断多发性骨髓瘤(适合移植或不适合移植)患者开展的phase 2和phase 3随机对照临床试验的数据进行Meta分析，其中MRD阴性通过NGS或NFC分析进行，灵敏度达到10^-5以上。

个体患者水平：在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.72)显示12个月MRD阴性与PFS之间存在强烈的个体水平关联；也就是说，在12个月时MRD为阴性是更好的长期获益的预后。同样的，在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.02)显示12个月MRD阴性与OS之间存在强烈的个体水平关联；也就是说，12个月的MRD阴性是更好的长期OS的预后。在适合移植和不适合移植的亚组中观察到类似的结果。

图2  EVIDENCE研究个体患者水平MRD和PFS相关性

图3  EVIDENCE研究个体患者水平MRD和OS相关性

试验水平：在所有NDMM人群中，12个月MRD阴性与PFS的相关性中等到强，而在OS中的相关性较弱。整体存在一定程度的相关性。

图4  EVIDENCE研究试验水平所有NDMM患者MRD和FPS相关性

图5  EVIDENCE研究试验水平所有NDMM患者MRD和OS相关性

综上，研究者认为该研究结果支持将MRD作为早期临床终点的考虑，合理地预测多发性骨髓瘤的临床获益，可能用于支持加速批准。

i2TEAMM研究对来自20项研究的12,316名患者的个体患者数据(IPD)进行Meta分析，评估早期MRD终点（9个月及12个月MRD阴性）作为预测长期临床获益的早期终点的可能性。

在个体患者水平上，在所有有足够数据的情况下，9个月或12个月MRD阴性与PFS之间的相关性非常强，表明在MRD检测灵敏度为10^-4和10^-5时，NDTE、NDTinE和RR MM三种疾病人群都具有一致的高患者水平的替代。

图6  i2TEAMM研究患者个体水平所有MM患者9个月MRD和PFS相关性

图7  i2TEAMM研究患者个体水平所有MM患者9个月MRD和OS相关性

在试验水平上，9个月MRD阴性率显示出与PFS的中等强度相关性，与OS同样为中等强度相关。

图8  i2TEAMM研究试验水平所有MM患者9个月MRD和PFS相关性

图9  i2TEAMM研究试验水平所有MM患者9个月MRD和OS相关性

综上，个体患者水平和试验水平的综合结果支持使用MRD阴性CR作为合理可能预测临床获益的早期终点。

此次FDA ODAC会议通过MRD作为多发性骨髓瘤（MM）的加速批准终点，充分说明了MRD作为药物临床研究替代终点的潜力，在其他血液瘤、甚至实体瘤研究中都有广阔的应用前景。

PART 03

熙宁|精翰生物建立了一站式的血液瘤MRD检测服务，同时具备NGS和NFC的MRD检测能力。

NGS平台MRD检测基于准确灵敏的多重PCR方法扩增 TCR/Ig 的受体链（包括IGH、IGK、IGL、TRB、TRD、TRG），对扩增产物进行高通量测序，通过专业的生物信息学分析检测B/T细胞受体基因的克隆性重排，鉴定肿瘤相关克隆，并通过MRD检测跟踪定量患者治疗后的微小残留肿瘤细胞数量。

对上述患者进行首次克隆鉴定，根据图示结果可知，检测到3条异常高频克隆，包括2条IGH及1条IGK，克隆频率分别为58.85%、31.45%、72.21%，有核细胞占比均超过0.2%，呈断层式分布，符合异常高频克隆的鉴定标准。当该患者进行术后追踪检测时，其克隆鉴定/MRD分析结果如下：

由图可知，送检标本中检测到肿瘤残留的克隆，残留水平为100万个有核细胞中有33080个肿瘤细胞，为临床诊断及肿瘤复发评估提供指导意义。

熙宁|精翰的血液瘤MRD检测经性能验证，确认灵敏度、特异性、精密度和稳定性等，均满足要求，性能可靠稳定，灵敏度可达10^-6，该检测项目的落地进一步强化了公司检测分析一体化布局，可为申办方血液肿瘤药物临床研究的开展提供更加完整的检测分析方案。

熙宁|精翰流式平台MM-MRD检测采用目前国内主流使用的欧洲流式学会建议组合，由CD38、CD138、CD19、CD56、CD27、CD81、CD117、CD45、cκ、cλ组合的10色panel。该方法灵敏度可达10^-5，满足NFC的标准，且样本稳定性可达至少72小时。

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参考文献：

[1] 多发性骨髓瘤药物临床试验中应用微小残留病的技术指导原则

[2] https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/april-12-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-04122024

[3] 王显凤, 王桐桐, 张之尧, 等.  八色组合与二代流式细胞术检测多发性骨髓瘤微小残留病的比较 [J] . 中华血液学杂志,2019,40 (6): 512-517. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.06.012