熙宁生物 | 精翰生物创新型CRO

熙宁小课-第157期 | ESMO晚期癌症患者的NGS检测指南(2024)解读

PART 01ESMO指南对基因变异的分级和临床意义欧洲肿瘤学会（ESMO）转化研究和精准医学工作组在2018年制定一套用于指导癌症精准治疗的癌症基因突变分类系统——ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESMO Scale for Clinical A...

熙宁小课-第156期 | 击破难点：CD3 Based双/多特异抗体高灵敏度生物定量分析方法介绍

今年，CD3 based双抗Tarlatamab在小细胞肺癌适应症上获批，CD3 based双抗/多抗完成了在实体瘤适应症上的突破，更多CD3 based T细胞驱动的疗法也已涌现临床。PART 01CD3 based双/多特异抗体PK检测难点随着新的分子实...

熙宁小课-第155期 | 深入细胞治疗之复制型病毒RCL/RCR的挑战与检测

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）治疗产品因其在血液肿瘤中的显著疗效，已成为国际肿瘤免疫治疗研究领域中的新热点，也成为治愈肿瘤的新希望。但是，在CAR-T细胞产品的生产中存在复制...

熙宁小课-第154期 | 荧光原位杂交检测（FISH）技术解码多发性骨髓瘤染色体异常

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的疾病，其特征是在骨髓中克隆性浆细胞的增殖，血液或尿液中单克隆蛋白，并伴随相关器官功能损伤，常见的症状包括：血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病...

动物模型探秘-第4期 | 探索不死的癌症:多发性硬化症模型

多发性硬化(Multiple Sclerosis, MS)是一种作用在中枢神经系统的多发性炎性自身反应性疾病，主要是由免疫细胞靶向攻击自身神经细胞髓鞘而导致的自身免疫性疾病，并伴随着中枢神经系统炎症、脱髓鞘及后期神经功能障碍...

熙宁小课-第153期 | 带状疱疹疫苗研究（一）：临床研究进展和生物分析策略

带状疱疹（Herpes Zoster，HZ）是由潜伏在脊髓后根神经节或颅内神经节内的水痘‑带状疱疹病毒（Varicella‑zoster Virus，VZV）再激活引起的感染性皮肤病，以皮肤损害和神经病理性疼痛为主要表现 [1]。PART 01VZV病毒...

熙宁小课-第152期 | 补体信号通路临床药效生物分析和转化医学研究

补体系统是天然免疫的重要部分，在病原体免疫监测和维持组织稳态中起着重要作用。补体系统识别免疫复合物、受损细胞或病原微生物的分子信号，继而触发蛋白水解级联反应。该级联反应由三条途径组成，分别称为经典途径...

熙宁小课-第151期 | 肿瘤免疫治疗新视角：探索mIHC/mIF的应用前景

肿瘤免疫疗法，如免疫检查点抑制剂（ICIs），已被证明在治疗多种人类癌症中发挥了重要作用，如黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌等[1]。此外，患者肿瘤组织内的免疫细胞亚群分布、相关细胞因子含量、免疫抑制...

熙宁小课-第150期 | PK统计分析—混合效应模型

药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床 PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重...

熙宁小课-第149期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（六）：TCR免疫组库测序在肿瘤免疫治疗中的应用（下

上文熙宁小课-第146期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（五）：TCR免疫组库测序在肿瘤免疫治疗中的应用（上）以TRB为例，从克隆多样性、CDR3长度分布、V-J基因使用频率分布等方面对单个样本的TCR免疫组库测序结果...

动物模型探秘-第3期 | 罕见病短肠综合征模型的构建

短肠综合征 (Short Bowel Syndrome, SBS) 指的是在小肠广泛切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养，以至于出现以腹泻、酸碱、水、电解质紊乱以及各种营养物质吸收和代谢...

熙宁小课-第148期 | mIHC技术—肿瘤微环境研究的利器

免疫治疗是一种激活体内免疫系统的肿瘤治疗方法，在当前肿瘤治疗领域起着非常重要的作用。其通过多种手段作用于肿瘤微环境中的各种组分，如靶向CTLA4、PD-1的免疫检查点抑制剂[1]，或者改造相关免疫细胞增强其杀伤能...

熙宁小课-第147期 | 探寻最前沿：双抗ADC药物的研发进展和临床生物分析考量

根据世界卫生组织(WHO)的数据，癌症是全球人口死亡的第二大原因，每年近千万人死于癌症。由于具有高抗肿瘤特异性和较低的毒副作用等优良特性，双特异性抗体(bsAbs)和抗体药物偶联物(ADC)已经成为癌症治疗中的热门药...

动物模型探秘-第4期 | 探索不死的癌症:多发性硬化症模型

结直肠癌，作为全球最常见的癌症之一，是癌症死亡的第二大原因。而结肠癌的肝转移，更是影响患者预后的致命因素，其发生率和死亡率均较高。面对这一亟待突破的世界性医学难题，我们迫切需要有效的动物模型以更好地来...

熙宁小课-第146期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（五）：TCR免疫组库测序在肿瘤免疫治疗中的应用（上）

免疫组库测序打开药物研发新视野（一）：什么是免疫组库测序？、免疫组库测序打开药物研发新视野（二）：免疫组库检测的方法有哪些？两篇文章介绍了免疫组库的基本概念、人体内免疫组库多样性产生的生物学过程及免疫...

熙宁小课-第145期 | PK统计分析—浅论CAR-T药物临床药理学研究

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）简称CAR-T细胞疗法，属于过继免疫细胞疗法，通过基因工程体外修饰改造T细胞，使T细胞能特异性识别肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。本文将以FD...

动物模型探秘-第1期｜银屑病研究之IMQ诱导的小鼠模型探索

银屑病是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，表现特征性红色丘疹、斑块及银白色鳞屑等症状，在人群中发病率约为2~3%。银屑病是一种炎症性自身免疫性疾病，其发病原因及发病机制均尚未完全明晰，目前被认为是遗传、...

熙宁小课-第144期 | 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研究（二）：RSV中和抗体检测方法

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是全球范围内引起婴幼儿、免疫缺陷人群及老年人急性下呼吸道疾病（Acute Lower Respiratory Tract Infections，ALRTIs）的主要病原体之一，具有高度传染性和致病...

熙宁小课-第143期 | 转化医学研究系列（一）：药效驱动的临床一期药物剂量设计

依据ICH S9 抗肿瘤药物非临床评价的指导原则，通常采用啮齿动物的STD10的1/10或者非啮齿动物的HNSTD的1/6，经动物和人的种属转换后作为起始剂量用于临床一期药物剂量设计。该技术路径有较多的限定条件，比如需要论证...

熙宁小课-第142期 | 流式细胞术在分子胶和PROTAC药物药效学研究中的应用

靶向蛋白质降解(TPD)目前主要通过泛素蛋白酶体和溶酶体降解目标蛋白，根据具体作用原理又可细分为近10个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。图1 靶向蛋白质降解(TPD)不同的技术路线分子胶 VS PROTAC...

熙宁小课-第141期 | 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研究（一）：临床进展和生物分析策略

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是全球范围内引起婴幼儿、免疫缺陷人群及老年人急性下呼吸道疾病（Acute Lower Respiratory Tract Infections，ALRTIs）的主要病原体之一，具有高度传染性和致病...

熙宁小课-第140期 | FDA会议全票通过！MRD将作为多发性骨髓瘤加速批准终点

美国时间4月12日，FDA ODAC会议上通过了一项将微小残留病（minimal residual disease，MRD）作为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）加速批准终点的议题。图1 会议主要讨论内容PART 01MM患者MRD检测的临床意义多发...

熙宁小课-第139期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（四）：TCR库在自身免疫性疾病中的作用

免疫系统对外来和自身抗原的区分不是绝对的，在某些情况下，机体免疫系统功能的异常，会导致机体攻击自身组织，这类疾病被称为“自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AIDs）”。AIDs在人群中的发病率极高，约7~9% [1...

熙宁小课-第138期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（三）：新兴的肿瘤预后和预测生物标志物

随着肿瘤免疫疗法的兴起，免疫系统在肿瘤研究中的作用受到了极大的关注。免疫系统的一些组分或其变化，已被用于肿瘤预后或预测肿瘤免疫治疗的疗效。例如，肿瘤浸润淋巴细胞的存在被证明与一些癌症的良好预后直接相关...

熙宁小课-第137期 | 探索神经病理性疼痛：动物模型揭示的奥秘

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛，其中周围神经病理性疼痛较为常见。神经病理性疼痛不是单一疾病，而是由不同疾病和损害引起的综合征，表现为一系...

熙宁小课-第136期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（二）：免疫组库检测的方法有哪些？

随着科技的不断进步，免疫组库测序方法正为我们提供越来越深入的洞察力，揭示着免疫系统的奥秘。在本文中，我们将深入探讨免疫组库测序的方法和技术，解析其背后的科学原理，以及如何利用这一技术来揭示免疫系统的复...

熙宁小课-第135期 | 免疫组库测序打开药物研发新视野（一）：什么是免疫组库测序？

免疫组库测序在各种疾病研究中显示出良好的前景，如自身免疫性疾病、传染病、肿瘤的诊断、监测和治疗等，免疫组库测序。作为当下备受瞩目的前沿技术之一，正为我们揭开免疫系统奥秘的面纱。免疫组库测序不仅让我们能...

熙宁小课-第134期 | 精准治疗的钥匙（三）：如何进行HER2检测结果判读？

HER2系列推文的前两篇详细介绍了HER2基因突变、扩增和蛋白过表达的检测（熙宁小课-第127期 | 精准治疗的钥匙（一）：HER2变异检测在药物研发中的应用、熙宁小课-第133期 | 精准治疗的钥匙（二）：揭秘HER2基因扩增/...

熙宁小课-第133期 | 精准治疗的钥匙（二）：揭秘HER2基因扩增/蛋白过表达

人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员，其致癌潜能已经在多种人类恶性肿瘤中得到了证实，如乳腺癌、胃/胃食管交界处（GEJ）癌、尿路上皮癌等[1]。HER2致癌激活的主要机制之一是H...

熙宁小课-第132期 | 二代PARP1抑制剂的临床药效学评估——临床阶段的药效学评估检测方法系列5

一代PARP1抑制剂能靶向PARP1/PAPR2，为非选择性抑制剂，目前已有多款药物先后上市，如Olaparib（Merck/AZ）、Niraparib（GSK/Zai lab）、Rucaparib（Clovis）、Talazoparib（Pfizer/Medivation）、氟唑帕利（恒瑞）...

熙宁小课-第131期 | 快问快答！玩转寡核苷酸药物的生物分析

快问快答！玩转寡核苷酸药物的生物分析QUESTION本期问题1什么是寡核苷酸药物？该类型药物与传统药物相比有什么优势？目前处于什么研究阶段？在生物分析中，寡核苷酸药物一般有哪些检测方法？主要有哪些应用场景？23...

熙宁小课-第130期 | 探索疫苗研究前沿：细胞免疫原性的应用与挑战（下）

在探索疫苗研究前沿：细胞免疫原性的应用与挑战（上）一文中，我们已经对细胞免疫原性在新冠疫苗、VZV疫苗、肿瘤治疗性疫苗，以及新佐剂研究中的应用进行了介绍。承接前文，本文将继续针对细胞免疫在疫苗临床研究中...

熙宁小课-第129期 | 探索疫苗研究前沿：细胞免疫原性的应用与挑战（上）

疫苗研发是一个复杂而漫长的过程。免疫原性是疫苗研发各个阶段（从临床前疫苗候选物的免疫原性评价到临床研究及上市后研究）及疫苗有效性评价时需要关注的重要指标之一。疫苗大多是通过刺激机体产生特异性抗体而发挥...

熙宁小课-第128期 | 临床试验样本管理的沟通桥梁——熙宁生物中心实验室样本管理系统介绍

临床试验是一项高风险、高成本、长周期的活动，对临床试验样本的管理是非常关键的环节。其中涉及到的组织有：申办方，临床研究中心和中心实验室。对于多中心临床试验，尤其是三期临床试验而言，涉及到的组织和人员众...

熙宁小课-第127期 | 精准治疗的钥匙（一）：HER2变异检测在药物研发中的应用

HER2基因（也称为ERBB2或neu）位于染色体17q12-21.32上，编码一个分子量为185kDa、具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。与HER家族的其他成员（EGFR、HER3、HER4）不同，HER2没有已知的可溶性配体。HER2蛋白的激活依赖于与...

熙宁小课-第126期 | PK统计分析—德曲妥珠单抗的QT/QTc间期延长临床研究

在熙宁小课-第116期 | PK统计分析——通过德曲妥珠单抗看ADC药物PK特征中我们已经对德曲珠单抗的首次人体试验进行了介绍，本文将继续以该药物为例，共同学习德曲珠单抗的QT/QTc 间期延长临床研究中...

熙宁小课-第125期 | 基因疗法—RNA药物再出发

核酸药物根据其结构和作用机制可分为四类：反义寡核苷酸类 (ASO)、小干扰RNA类(siRNA)、适配体类(Aptamer)和信使RNA类 (mRNA)，其中前三类统称为小核酸药物。小核酸药物是指分子量较小的单链或双链核酸，一般由少于3...

熙宁小课-第124期 | 解密基因密码：全外显子测序在新药研发中的关键作用

PART 01什么是外显子？基因组(Genome)指一个生物体所包含DNA的全部遗传信息，人类的基因组大小约为30亿个碱基对(3Gb)。基因组由编码区域(Coding Region)和非编码区域(Non-coding Region)组成，其中非编码区域占绝大...

熙宁小课-第123期 | PD-L1免疫组化检测抗体怎么选？（下）

PD-L1不同检测抗体互用性比较熙宁小课-第122期 | PD-L1免疫组化检测抗体怎么选？(上) 主要介绍了PD-L1免疫组化检测5种常见抗体的应用，我们会发现同一适应症不同药物对应的PD-L1检测试剂盒不同，与疗效相...

熙宁小课-第122期 | PD-L1免疫组化检测抗体怎么选？（上）

随着PD-1/PD-L1免疫治疗的发展，PD-L1免疫组化检测作为生物标志物也越来越受到重视，那不同的PD-1/PD-L1抗体药物中，PD-L1免疫组化检测使用的抗体和检测平台各不相同，在药物研发中应如何选择合适的PD-L1抗体呢？PAR...

熙宁小课-第121期 | 多彩多色—mIHC技术助力抗肿瘤药物临床开发

多重免疫组化（multiplex immunohistochemistry, mIHC）是近年来兴起的一种多重荧光标记的免疫组化染色方法，是肿瘤药物临床开发过程和临床前研究的重要工具，已被众多药企广泛应用于肿瘤免疫微环境研究、新靶点探索...

熙宁小课-第120期 | 揭秘ADC药物之PK检测形式和结果一致性的关键考量

有着“生物导弹”之称的ADC药物在近几年可谓是非常的火热。按照相关机构的预测，2023-2030年ADC市场将继续保持高速增长状态，年复合增长率可达30%，预计今年ADC药物市场规模就将突破百亿美元大关。截止到今年8月份，AD...

熙宁小课-第119期 | FDA, OECD及CFDA (NMPA) GLP法规比较——系列9 方案

欢迎各位同行进行勘误及指出不足之处。参考文献[1] US FDA Good Laboratory Practice Regulations 21 CFR 58，effective June 20, 1979 and subsequent amendments[2] OECD Principles of Go...

熙宁小课-第118期 | 生物标志物助力ADC药物的临床开发

PART 01ADC药物概述抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一种将小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）连接到靶向肿瘤的单克隆抗体（Antibody）而构成的复合体，兼具传统小分子化疗药物的强大杀伤效...

熙宁小课-第117期 | PK统计分析——如何利用 SAS 制作多种样式的药时曲线图？

PART 01药时曲线血药浓度-时间曲线图（药时曲线）是药物被给予机体后，以时间为横坐标，药物（及其代谢物）在血液中的浓度为纵坐标所绘制的血药浓度随时间变化的曲线。药时曲线能反映体内药物浓度的经时变化过程。为...

熙宁小课-第116期 | PK统计分析——通过德曲妥珠单抗看ADC药物PK特征

ADC（Antibody-drug conjugates），抗体偶联药物，它通过化学接头，将具有细胞毒性药物（有效载荷）偶联至抗体药物组合而成的“生物导弹”，是一种新型的治疗形式，能够选择性地将有效的细胞毒性药物靶向递送到癌细胞...

熙宁小课-第114期 | 游离靶点检测知多少

药物靶点（drug target）是机体内与药物直接接触结合以产生相互作用的生物分子，通常是蛋白质，与特定的疾病过程内在相关。药物靶点可以分为受体、酶、离子通道、DNA、激素与生长因子等几种类型。药物分子通过作用于...

熙宁小课-第113期 | 靶向异源二聚体的差异化药物发现

在新药研发领域，“一款创新药研发平均需要10年时间10亿美元”深入人心，周期长且风险高也是人所共知。随着国内药物研发路径趋于成熟，低处果实均被采摘，如何研发一款有市场竞争力，且针对临床未满足需求的创新药是值...

熙宁小课-第112期 | “合成致死”抑制剂的药效学评估策略——以ATR抑制剂为例

PART.1DDR与合成致死DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）在维持基因组稳定方面起到重要作用。在外界压力（UV辐射、电离辐射、化学物质等）或内源性因子（复制错误、细胞代谢、氧化应激等）的刺激下，细胞DNA受...

熙宁小课-第111期 | 淋巴细胞亚群检测在血液肿瘤中的应用及要点梳理

流式细胞术（flow cytometry，FCM）是利用流式细胞仪对于处在快速直线流动状态中的细胞或生物颗粒同时进行多参数、快速定量分析和分选的高新技术，在临床样品分析中，可以支持包括免疫分型/淋巴细胞亚群分析、磷酸化...

熙宁小课-第110期 | 免疫反噬之细胞因子风暴的检测

近些年肿瘤免疫疗法迅速发展，诸如CART、TIL、双抗等高效的免疫疗法在临床试验中已展现出明显的肿瘤杀伤和临床有效性，其中一些药物已经获批上市，许多患者因此受益，生命得到延续。在这些药物研究的过程中，细胞因...

熙宁小课-第109期 | GLP-1药物的临床生物分析

最近GLP-1领域捷报频传，诺和诺德司美格鲁肽注射液新适应症在国内申报上市，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide在48周治疗时间内帮助肥胖者体重减轻了24.2%。作为降糖与减肥领域的热门靶点，GLP-1一直保持...

熙宁小课-第108期 | 细胞因子在药物研发中的难点解析

前言细胞因子是一类维持机体自身免疫系统稳定并调控生理病理过程的重要因子，不同的细胞因子在体内会形成复杂的调控网络，若调控出现失衡，则有可能出现多种疾病。对细胞因子的检测和及时的动态监测可以帮助及早发现...

熙宁小课-第107期 | CD276锋芒渐露，伴随诊断在路上

前言近来CD276作为抗肿瘤生物药物的新兴靶点，吸引了广泛的关注，这里我们总结梳理了CD276的背景知识，并开发了相应的免疫组化检测方法，给大家做一个简要的介绍。CD276简介CD276，又名B7-H3，是免疫调节蛋白B7家族...

熙宁小课-第106期 | 细胞免疫原性ELISPOT检测分析能力更新 ——全血运输稳定性至48小时

细胞免疫原性ELISPOT检测方法流程酶联免疫斑点技术（Enzyme Linked Immunospot Assay，简称ELISPOT）是细胞免疫学研究中最敏感的检测方法，可以在单细胞水平对抗体分泌细胞(如B细胞)及细胞因子分泌细胞（如T细胞）进...

熙宁小课-第105期 | 药效学生物标志物临床分析策略

前言随着新药研发的靶点越来越新，创新药研发从Fast Follow到First in Class, Best in 、Class大步调迈进，新兴靶点的药物实体在临床早期是否能够看到有效性的信号是需要迫切回答的问题，也是药物研发企业决定该药是...

熙宁小课-第104期 | 大分子生物分析小剧场—Total PK分析方法小篇章

药代动力学检测药物代谢动力学 (Pharmacokinetic, PK) 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的学科，血药浓度随时间变化的规律尤为重要。药物浓...

熙宁小课-第103期 | mRNA疫苗的临床免疫原性分析

新冠的爆发让mRNA技术从各种疫苗技术中脱颖而出，也推动了mRNA疫苗的商业化，辉瑞/BioNTech以及Moderna的两款mRNA疫苗的相继获批上市，mRNA疫苗未来将会有更广阔的发展空间。随着越来越多的mRNA疫苗应用于临床，疫苗...

熙宁小课-第102期 | 免疫组库测序实现血液瘤患者的MRD监测

血液系统恶性肿瘤(HM）是一组包括白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等在内的造血系统疾病，具有恶性程度高、治疗复杂、预后差等特点。免疫组库测序在微小残留病灶（MRD）监测和克隆演变方面的研究逐渐增多，可辅助评估肿...

熙宁小课-第101期 | 蛋白生物标志物基质选择的注意事项

蛋白生物标志物的检测为患者提供了重要的临床信息，为诊断、预后和药效学提供指导。目前，常见蛋白生物标志物检测使用的体液样本（基质）包括血清、血浆（含不同类型的抗凝剂）、尿液、脑脊液、细胞裂解液、粪便等。...

熙宁小课-第100期 | 溶瘤病毒类药物生物分析专题(二)：临床生物分析策略

溶瘤病毒治疗（oncolytic virus，OV）作为肿瘤免疫治疗的一种方法，主要通过激活机体自身免疫系统和裂解肿瘤细胞来发挥作用。近年来，随着研究的不断深入、技术的不断发展和指导原则的持续规范，研究者们不断提高溶...

熙宁小课-第99期 | 溶瘤病毒类药物生物分析专题(一)：药物研究进展

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类通过不同的调控机制在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞生长状况的病毒，因其能特异性感染并杀伤肿瘤细胞已成为新近肿瘤治疗研究的方向。随着肿瘤免疫治疗的...

熙宁小课-第98期 | 关于质谱检测蛋白类药物的那些事

第一件事：质谱可以检测蛋白类药物吗？随着蛋白类药物研发的快速发展，其检测需求也日趋增多。免疫分析法是检测该类药物的常规方法，其具有灵敏度高和专属性强等优点，但也存在一定的局限性，比如相对较窄的线性范围...

熙宁小课-第97期 | Bulk RNA-Seq联合单细胞/空间转录组测序在疾病研究中的应用

在前期文章《RNA-Seq—特应性皮炎分子机制研究的利器》中，对RNA-Seq在特异性皮炎分子机制研究中的作用进行了详细的阐述，可全面分析组织、血液、石蜡包埋切片（FFPE）等样本的mRNA表达情况，探究特异性皮炎（AD）的...

熙宁小课-第96期 | LC-MS检测siRNA药物的案例分享

小干扰RNA(small interfering RNA; siRNA)属于小核酸药物中重要的一种药物类型，也被称为短干扰RNA(short interfering RNA)或沉默RNA(silencing RNA)，是长度在20到25个核苷酸的双链RNA，在生物学上有许多不同的用途...

熙宁小课-第95期 | 流式细胞术在临床PD检测的应用——组蛋白乙酰化水平的方案设计考量

一、背景介绍DNA和组蛋白通过调节亲和性和功能来进行修饰，这些修饰的改变是肿瘤的标志之一。表观遗传治疗致力于促进或维持恶性表型的DNA甲基化模式或组蛋白翻译后修饰正常化。近年来，组蛋白的乙酰化修饰是表观遗传...

熙宁小课-第94期 | 基因治疗药物中和抗体检测难点要点——免疫原性评估系列（二）

一、体液免疫原性中和抗体检测方法构架体液免疫包含结合抗体和中和抗体检测，相对于结合抗体检测，中和抗体更加具备生理学意义，由于中和抗体检测涉及到病毒，细胞等关键事件其方法学开发，验证和数据解读也会变得比...

熙宁小课-第93期 | 不同递送系统药物的PK分析策略

药物剂型有多种分类方式，是药物的传送系统，其为适应诊断、治疗或预防疾病需要而制备的不同给药形式，包括口服制剂、注射剂、胶囊剂等。药物递送系统的发展历程如图1所示：1950s，现代药物递送技术是随着Spansule®...

熙宁小课-第92期 | 流式细胞术检测PD指标—组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化的方法和应用

1.简介蛋白质甲基化蛋白质甲基化一般指精氨酸或赖氨酸在蛋白质序列中的甲基化，是翻译后修饰的一种形式。精氨酸可以被甲基化一次（称为一甲基精氨酸）或两次（精氨酸甲基转移酶（PRMTs）将两个甲基同时转移到精氨酸...

熙宁小课-第90期 | AAV载体基因治疗药物的临床进展

2022年11月22日，美国FDA宣布批准uniQure与CSL Behring合作研发的AAV基因疗法药物Hemgenix（AMT-061，CSL222）上市，这是FDA批准的首款治疗成人患者B型血友病的基因疗法药物，同时也是迄今为止第六款上市的AAV基因疗...

熙宁小课-第91期 | 基因治疗药物临床生物分析概览和风险评估-基因治疗产品免疫原性评估系列一

基因产品类型和临床分析技术解析截止2022年11月份，全球至少有40款以上的基因治疗药物上市，包括离体基因治疗药物如CART产品倍诺达，慢病毒体外基因修饰造血干细胞产品Zynteglod等，也包括体内基因治疗药物如溶瘤病...

熙宁小课-第89期 | RNA-Seq――特应性皮炎分子机制研究的利器

一、特应性皮炎特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）,又称特应性湿疹，是一种典型的慢性炎症性皮肤疾病，其特征在于表皮屏障功能障碍和免疫改变。在过去几十年中，它在发达国家的发病率翻了一番，15%-30%的儿童和2%-...

权威认证！熙宁生物上海实验室（精翰生物）通过NordiQC免疫组化室间质评（Run65&C11），再获佳绩！

近期，北欧NordiQC公布了免疫组织化学室间质评项目(Run65&C11)结果，熙宁生物上海实验室（精翰生物）免疫组化平台参加的四项抗体(PD-L1、CK5、CD30、p53)测试，结果均为优良级，顺利通过本次室间质评（结果如下...

熙宁小课-第88期 | Trop-2伴随诊断，你准备好了吗？

2020年，FDA批准全球首款靶向TROP2 ADC药物IMMU-132（Sacituzumab Govitecan，戈沙妥组单抗）以来，国内已申报了多款Trop2 ADC新药，其中6月7号云顶新耀引进的Trodelvy已在中国获批上市，国内首款自主研发的Trop2 AD...

熙宁小课-第87期 | TYK2抑制剂临床药理学的分析方法解析---临床阶段的药效学评估分析方法系列4

前言2022年9月9日，FDA批准TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）上市，用于治疗成年人中度到重度斑块状银屑病，成为近10年来全球首款获批上市的中度至重度斑块状银屑病口服治疗药物。Deucravacitinib同时在欧...

熙宁小课-第86期 | 双/三特异性抗体受体占位分析方案设计考量和案例分享

流式细胞术的受体占有率（receptor occupancy，RO）分析是一种稳健的分析方法，旨在识别、量化和监测治疗药物与其靶点的结合。众所周知，在药物临床研究中，RO分析可辅助剂量设定、帮助评估生物制剂最小生物效应水平...

熙宁小课-第85期 | T细胞激活检测指标以及临床应用案例

T细胞的激活检测指标T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环分布到全身免疫器官和组织中发挥免疫功能。它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细...

熙宁小课-第84期 | 如何进行PD-L1免疫组化检测？

PD-L1免疫组化检测—神药背后的英雄系列自从PD-1/PD-L1抗体药物上市以来，PD-L1免疫组化伴随诊断检测越来越多的应用到临床中。同时，在药物临床试验过程中，也引起了较多的关注。这里我们介绍一下PD-L1免疫组化检测的...

熙宁小课-第83期 | 酶联免疫斑点技术（ELISPOT）在细胞治疗、基因治疗和疫苗研发中的应用

前言酶联免疫斑点技术（Enzyme Linked Immunospot Assay，简称ELISPOT）是细胞免疫学研究中最为敏感的检测方法，可以在单细胞水平对抗体分泌细胞(如B细胞)及细胞因子分泌细胞（如T细胞）进行检测，该方法有极高的灵...

熙宁小课-第82期 | 基于人血清/的补体功能临床药效学测定旁路途径检测分析 -临床阶段的药效学评估检测方法系列3

前言补体系统是天然免疫的重要部分，在病原体免疫监测和维持组织稳态中起着重要作用。补体系统识别免疫复合物、受损细胞或病原微生物的分子信号，继而触发蛋白水解级联反应。该级联反应由三条途径组成，分别称为经典...

熙宁小课-第81期 | LC-MS/MS检测中和抗体药物的方法解析

前言地球上病毒数不胜数，目前已被人类鉴定出的病毒超过5000种。自人类起源起，人类与病毒展开了激烈的交锋。虽然人类医学取得长足的进步，但面对病毒，往往还是没有特效药，一般通过疫苗免疫，或者通过药物抑制病毒...

熙宁小课-第77期 | 免疫调节剂IND申报必检项-体外细胞因子释放试验方案设计和结果分析

前言随着CTLA4抗体药物，PD1抗体药物， CD3-CD19双抗blinatumomab，CD3-CD20双抗Mosunetuzumab等相继获批上市，适应症不断的拓宽，免疫治疗在新药研发领域深入人心。新的免疫调节剂靶点和免疫调节剂分子实体进入药物...

熙宁小课-第80期 | 大师访谈之如何看懂方差齐性检验结果

方差齐性检验是数理统计学中检验不同样本的总体方差是否相同的一种方法。方差齐性的结果会影响后续统计分析方法的选择。因此在数据分析和变量比较前, 进行方差齐性检验是很有必要的。方差齐性检验在医学统计中也十分...

熙宁小课-第78期 | 小分子药物新星-PROTAC

1.PROTAC概念介绍PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体) 是一种利用泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术（图1A）。PROTAC是一种异双功能...

熙宁小课-第76期 | 浅谈网络安全

网络安全与我们的工作生活息息相关，对于临床研究，网络安全更是尤为重要。真实、保密、完整的数据将是药物上市申报的有力保障。近几年数据表示，全球新冠流行期间，对生命科学和医疗机构的网络攻击不断加剧，不具备...

熙宁小课-第75期 | 整合位点分析，基因和细胞治疗的安全指南

基因治疗和细胞治疗1990年美国医学家W.F. Anderson对患有腺苷脱氨酶缺乏症的4岁女孩进行基因治疗，成为世界上首个基因治疗成功的范例和重要里程碑。经过几十年的发展，基因治疗为患者“从根本上进行疾病治疗”带来了新...

熙宁小课-第74期 | Ex vivo试验用于早期临床的药效学评估原理和临床实践

前言随着国家药品监督管理局药品审评中心正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，中国的新药研发迈入深水区。当以患者为核心的临床药物研发开展新药临床试验设计时，对照组由普遍安慰剂变成了广...

熙宁小课-第73期 | 基于流式细胞术检测临床样品中细胞增殖相关指标-Ki67阳性细胞占比的方法与应用

一、简介流式细胞术（Flow Cytometry，FCM）是一种对细胞群体中的单个细胞或类似细胞大小的颗粒进行快速、连续检测的技术。其基本原理是：细胞或其他微粒与相应的荧光素偶联蛋白或抗体结合，基于层流规律的流体动力...

攻克生物分析在以AAV为载体基因治疗药物中应用的难点

前言基因治疗的概念是在20世纪70年代初提出来的，最初的概念是引入一个正常的基因来取代一个突变基因，虽然现在有更多的替代方法，如基因编辑和碱基编辑，但它仍然是精翰生物高度依赖的主要策略之一。基因治疗按照基...

熙宁小课-第72期 | FDA, OECD及CFDA (NMPA) GLP法规比较——系列8 质量保证

参考文献：US FDA Good Laboratory Practice Regulations 21 CFR 58，effective June 20, 1979 and subsequent amendmentsOECD Principles of Good Laboratory Practice, as revised in 1997 and adopted November 2...

熙宁小课-第71期 | 在弱酸条件下使用可溶性靶点受体可缓解ADA检测中的靶点干扰

前言治疗性蛋白药物进入机体后，通常会诱导免疫反应的发生。对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介导的免疫应答所致，因此抗药抗体（ADA）一直是定义该类药物免疫原性的主要标准。ADA可能通过影响治疗性...

熙宁小课-第70期 | 双特异药物的临床前有效性和安全性评估-上市双特异药物Tebentafusp的案例分享

前言Tebentafusp是一款TCR/CD3双特异融合蛋白药物，靶向gp100表达的肿瘤，同时是首款以T细胞受体为骨架的大分子药物。根据Immunocore和Adaptimmune披露Tebentafusp的临床前的研究资料文献，笔者梳理了α-CD3为骨架的...

熙宁小课-第69期 | 多重数字PCR检测重组腺相关病毒(rAAV)病毒基因组拷贝数的滴度

【概况】重组腺相关病毒(rAAV)是基因治疗关键的病毒载体，该病毒载体开发中主要挑战来自大规模生产的上游与下游的工艺优化和检测方案的标准化，其中重组腺相关病毒(rAAV)基因组拷贝数的精确滴定与临床前和临床环境中...

熙宁小课-第68期 | LC-MS在寡核苷酸药物生物分析中的应用

寡核苷酸药物（Oligonucleotide）是一类由几十个核苷酸组成的，序列较短的核酸分子。其主要是通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重技术优势，包括：（1）靶向...

熙宁小课-第67期 | CLDN18.2 伴随诊断，你准备好了吗？

声明：本文中所涉及的所有信息均来自于公开信息，不涉及客户保密信息。作为治疗胃癌、食管癌和胰腺癌等消化道肿瘤的明星靶点，CLDN18.2(claudin18.2)吸引了众多制药企业竞相布局，成为继PD1/PD-L1之后另一个抗肿瘤生...

熙宁小课-第66期 | 看漫画学P 值

统计学中最重要的概念之一就是P值的定义。无论是使用哪种数据分析软件（Excel，R，SAS等）对数据进行统计分析时，P值都是关键的输出之一。之前的文章（正态分布）（此处增加文章链接）简单介绍了P值。但由于其在统计...

熙宁小课-第65期 | 中和抗体实验的阳抗不抗造怎么办？试试热解离吧

前言生物疗法已被批准用于许多疾病的治疗。与传统的小分子相比，生物疗法有许多优势，但其有可能诱导生物体产生针对自身的免疫反应，形成抗药物抗体（anti-drug antibodies,，ADA），进而产生各类副作用。中和抗体（...

熙宁小课-第64期 | 单抗激动剂药物应该如何做临床PD检测——以OX40单抗为例

免疫检查点抑制剂成功用于肿瘤疾病的治疗，刺激了广泛的针对免疫调节靶点的研究热情，包括针对T细胞共刺激受体的激动剂，例如OX40，4-1BB，GITR , ICOS等靶点。与免疫检查点抑制剂，需要对靶点完全和持续的受体占位...

熙宁小课-第63期 | 基于人免疫细胞的ADCC功能测定Claudin18.2靶点抗体为例 ---临床阶段的药效学评估分析方法系列1

前言随着国务院办公厅42号文发布，国家药品监督管理局药品审评中心于2021年底正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，临床试验设计将从界限分明的一期剂量爬坡看安全性，二期评估临床有效性，三...

熙宁小课-第62期 | T检验的发现与应用

T 检验即 student’s t test, 是统计学中常用的检验方法之一，主要适用于小样本量（n<30），总体标准差未知的正态分布。本期文章将会介绍T检验的由来, T检验的分类以及在流式数据研究中的应用。T检验的由来1876年W...

熙宁小课-第61期 | 浅谈mRNA药物

mRNA到底是什么？mRNA的缩写代表信使核糖核酸。RNA是一种大分子，在每个生命体中都起着重要的作用。它可以看作是DNA的兄弟姐妹。具体来说，mRNA的任务是将蛋白质产生的遗传信息传递到核糖体，在核糖体中蛋白质合成发...

熙宁小课-第60期 | 在生物分析关键试剂批号更换的决策

配体结合分析实验（Ligand Binding Assay，以下简称LBA）广泛应用于大分子生物药物领域，在药代动力学分析、免疫原性和生物标志物分析中占据重要的地位，贯穿了生物药临床前到临床上市监测的整个过程。关键试剂是整...

数据即未来 | 你为你的数据披上保护伞了么？

再过一个多月，我们即将告别2021。回顾这些年来，我们依然躲不掉因数据管理不当以及各类安全漏洞所造成的巨大损失。2018年，美国 Hancock Health 被勒索软件攻击，支付 5.5 万美元赎金2018年，某云平台硬盘 bug 导致...

熙宁小课-第59期 | 抗体偶联药物LC-MS生物分析

前言抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类重要的靶向治疗药物。ADCs是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。如图1 所示ADC药...

熙宁小课-第58期 | FDA, OECD及CFDA (NMPA) GLP法规比较——系列7 专题负责人的职责

CFDA第三章第九条专题负责人对研究的执行和总结报告负责，其职责至少应当包括以下方面：OECDSection II 1.2.1The Study Director is the single point of study control and has the responsibility for the o...

熙宁小课-第57期 | 如何运用流式细胞术进行多发性骨髓瘤微小残留监测

前言多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种危及生命且高度异质性的疾病，发病率在血液系统恶性肿瘤中排名第二位，目前仍无法治愈。临床上常通过多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry，MFC）可识别浆...