PDE3/4抑制剂Ensifentrine于2024年6月获FDA批准用于慢性阻塞性肺病（COPD）治疗。近期，默沙东（Merck&Co.）宣布以100亿美元现金收购英国生物制药公司VeronaPharma，获得其核心产品Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）；与此同时，恒瑞与GSK达成授权合作，授予PDE3/4抑制剂HRS-9821的全球独家开发和商业化权利（不包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区），首付款高达5亿美元，后续里程碑付款总额可高达125亿美元。这些重磅交易表明，PDE3/4抑制剂作为具有全新机制、满足重大临床未被满足需求的创新疗法，展现出了巨大的商业化潜力。

本文以PDE3/4抑制剂的临床药效分析方法为切入点，介绍基于全血药效学模型的候选药物药效学评估和转化医学研究。此类模型不仅是支持first-in-class药物研发论证的重要依据，也成为助力早期临床药物BD出海的关键工具。

PART 01

在临床前和早期临床研究中，如何更准确地预测或验证药物在人体环境中的药效活性，是决定候选药物能否成为me-better或者best-in-class，而非me-worse的核心难题。

熙宁丨精翰生物基于多年临床PD数据积累汇总，总结出影响药物体内药效的两大关键因素：

熙宁丨精翰项目经验示例:

全血药效数据和临床预后高度相关，其核心原因在于更具生理相关性，能够代表人体/体内的真实反应。例如：小分子药物与血浆蛋白结合率较高时，若使用PBMC进行药效评估，其IC50可能与全血模型相差数百倍；候选分子和竞品分子在血浆蛋白结合率上的差异，最终也会体现在全血药效的差异上。当然血浆蛋白结合率仅是影响全血药效的一个关键因素，药物在全血基质中复杂的分子-分子、分子-细胞相互作用，均会影响到最终的全血药效和临床药效。

熙宁丨精翰凭借丰富的临床药效评估经验，从临床转化视角建立了丰富的全血药效学模型，具备覆盖全血中所有组分的药效学检测能力，为临床药效评估提供了可靠支撑。

PART 02

如上图所示，Ensifentrine（研发代号PRL554）的早期研发阶段使用LPS刺激人单核细胞，通过检测药物对人单核细胞分泌TNFα浓度的影响来评估PRL554的药物活性。该模型虽然已经采用了人来源的单核细胞来预测在人体的药效活性，但相对于人全血模型来说，仍然缺失复杂的基质与细胞相互作用。

另一款在研的PDE4B选择性抑制剂BI1015550分别使用PBMC和人全血进行了LPS刺激，通过检测分泌TNFα浓度评估药效，结果显示两者药效活性差异显著。结果总结如下：

PART 03

基于熙宁丨精翰的项目经验，在临床采用全血药效学模型进行PDE3/4药效学评估，要获得符合预期的数据，需要克服以下难点：

熙宁丨精翰凭借丰富的实操经验，已实现PDE3/4抑制剂更为准确和优效的临床药效评估。

PART 04

表1 细胞平台部分经过临床检验的药效学方法学库

表2 熙宁合成致死药临床效学检测经验

PART 05