在新药研发领域，“一款创新药研发平均需要10年时间10亿美元”深入人心，周期长且风险高也是人所共知。随着国内药物研发路径趋于成熟，低处果实均被采摘，如何研发一款有市场竞争力，且针对临床未满足需求的创新药是值得所有新药研发人员思考的问题。静待国外同靶点药物验证药效后再快速跟进会陷入极致内卷，进入PD-1/PD-L1，Claudin18.2，HER2等靶向药物的同质化竞争泥潭；紧追MNC企业一，二期药物研发脚步，也可能会陷入类似于免疫检查点TIGIT，CD40，4-1BB，PD-L1-TGF Trap等药物临床三期失败，自身管线变为负资产的尴尬境地。

First in class风险太大，fast follow会陷入极致内卷，best in class或是一种选择。在已验证药效的靶点中采用差异化的药物设计来实现更优的药效学效果，第一三共的靶向HER2的DS-8201是典型代表，最近国内密集出海的HER2 ADCs，Claudin18.2 ADCs是值得学习的成功案例。这些案例都是基于药物技术平台的更替产生颠覆性的效果，属于技术平台的胜利，笔者从另一个维度，简单介绍基于异源二聚体靶点生理学特征，差异化药物靶向性，达到更优的药效学效果，实现best in class的案例供药物研发同仁做参考。

在药物研发领域，一些为人们所熟知的有药物开发潜力的靶点，如HER2、CD3、FcRn、整合素α4β7、IL-12以及IL-23，从蛋白质的结构来看，它们要么是由不同的蛋白单元构成的异源二聚体，要么在生理条件下需要以异源二聚的方式发挥其生物功能。

HER2药物研发是创新药物研发迭代的缩影，先讲讲HER2的故事，如下图所示HER2属于酪氨酸激酶家族，其在配体介导下生理学条件下，其和本身形成同源二聚体，与EGFR,HER3, HER4形成异源二聚体激活下游信号通路，促进细胞的增殖和存活。First in class药物罗氏/Genentech的曲妥珠单抗靶向HER2的Domain IV，通过介导ADCC作用发挥抗肿瘤作用；而后续开发的差异化帕妥珠单抗，则靶向的是HER2的Domain II，除了ADCC作用外，还可以通过阻断HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓肿瘤的生长。虽然靶向的均为HER2，但是基于HER2的异源二聚开发的帕妥珠相对于曲妥珠是差异化选择，和曲妥珠联用，也发挥了1+1>2的药效学作用。后续开发的是T-DM1，然后是DS-8201，新药研发的进程是不断自我突破的进程。

异源二聚体的差异化靶向性需要基于对靶点蛋白分子结构的了解，也需要对其生理学状态有深刻的认知，同时也需要有合适的体外体内药效学模型进行有效的活性评估，其难度较大。对难度较大项目的深入研发也是从first in class实现到best in class跨越的必经之路。

熙宁生物|精翰生物的体外活性分析平台基于对异源二聚体的深刻认知，以异源二聚体蛋白天然存在的肿瘤细胞系，过表达细胞系和免疫细胞为核心材料，建立丰富的异源二聚靶点蛋白的体外药效学模型方法库，提供从蛋白水平，肿瘤细胞水平，免疫细胞水平，体内药效学和临床药效学一体化的异源二聚体靶点的药效学活性分析服务。