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嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）简称CAR-T细胞疗法，属于过继免疫细胞疗法，通过基因工程体外修饰改造T细胞，使T细胞能特异性识别肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。
本文将以FDA临床药理审批报告为参考，从细胞动力学特征、药效学特征、暴露-效应关系几方面展开论述已批准上市CAR-T药物的临床药理学特征，并针对这类药物的临床药理学研究策略进行总结。
PART 01
CAR-T药物的细胞动力学特征
与常规抗肿瘤药物不同，CAR-T细胞是活体药物，具有增殖能力和独特的细胞动力学特征。CAR-T细胞输注体内后，在体内主要经历四个阶段：分布（Distribution）、扩张（Expansion）、收缩（Contraction）和持续阶段（Persistence）。
图1 典型B细胞淋巴瘤患者的CAR-T细胞动力学特征
经输注后，CAR-T细胞分布到各个组织，导致循环CAR-T细胞短暂下降。CAR-T细胞在输注后约2-3周内扩增至多个数量级，达到峰值（Cmax）。最后，CAR-T细胞经历活化诱导细胞死亡（AICD），导致细胞群收缩。一小部分CAR-T细胞采用记忆表型并持续数月至数年以介导持续的抗肿瘤活性。除此之外，已上市的多个CAR-T药物的临床药理学审评报告在总结各个产品的细胞动力学特征时均提及这类产品具有高度可变性的特征。 CAR-T药物多为单次给药，多次给药的研究较少，其中ABECMA和BREYANZI的审评报告指出第二次给药后的细胞增殖明显低于第一次给药后。
CAR-T类药物需要关注的PK参数为：Cmax 、 Tmax 、AUC0-28d 、 T1/2 、 Clast 、Tlast 、扩张速率（Cmax/Tmax）。
PART 02
细胞动力学影响因素
FDA批准的已上市的CAR-T药物中对于PK暴露水平影响因素多在如下几个方面进行考察：年龄、性别、人种、基线肿瘤负荷、皮质类固醇及托珠单抗的使用。其中关于类固醇及托珠单抗的使用是临床药理关注的重点。
细胞因子释放综合征（CRS）及神经系统事件（NE）是CAR-T药物最常见的不良反应，皮质类固醇和托珠单抗在临床中用于CRS和神经系统事件的管理。ABECMA 、BREYANZI、TECARTUS、YESCARTA、KYMRIAH等临床研究结果均提示接受托珠单抗或皮质类固醇治疗的受试者较单独接受CAR-T药物的受试者有更高的CAR-T药物暴露量（Cmax和AUC0-28d）。
表1 托珠单抗和皮质类固醇对ABECMA PK参数的影响
A．Tocilizumab
B. Corticosteroids
数据来源：Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
表2 托珠单抗和皮质类固醇对YESCARTA PK参数的影响
数据来源：Clinical Pharmacology BLA Review - YESCARTA
PART 03
药效学
研究表明CAR-T药物常见的不良反应是CAR-T 细胞被过度激活和增殖，从而招募T细胞、B 细胞、NK 细胞和单核巨噬细胞等免疫细胞，释放大量的细胞因子和趋化因子使肿瘤细胞大量凋亡，同时过量的细胞因子被释放入血而引发的严重全身性炎症反应。因此细胞因子和趋化因子是重点考察的药效学指标。
本文对FDA批准上市药物的药效学指标与安全性指标相关性考察结果进行了汇总，见下表。
表3 FDA已批准上市CAR-T药物的药效学生物标志物与CRS和神经毒性的相关性汇总
PART 04
暴露-效应(安全性和有效性)关系
暴露-效应关系作为临床药理的核心内容，贯穿临床研发始终，其对于后续的研发决策、临床试验设计、药品说明书等具有重要意义。已上市的CAR-T药物对暴露-效应关系均进行了相应考察，暴露水平常见的参数为Cmax、AUC0-28d、扩张速率，有效性指标常见的为客观缓解率、完全缓解率，安全性指标常见的为临床关注的不良反应（CRS和神经毒性）。
表4 FDA已批准上市CAR-T药物的暴露-效应关系汇总
PART 05
小结
参考FDA临床药理审评报告，针对嵌合抗原受体T 细胞的临床药理学考察重点如下：
➢
一般细胞动力学/药代动力学；
➢
产品是否有剂量—暴露—效应(安全性和有效性)关系；
➢
影响细胞动力学的因素是什么；
➢
哪些细胞因子与CRS和神经毒性相关；
➢
托珠单抗和皮质类固醇对暴露水平及疗效的影响。
PART 06
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参考文献：
[1] Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
[2] Clinical-Pharmacology-Review-BREYANZI
[3] Clinical Review and Evaluation, October 29, 2021 – CARVYKTI
[4] Clinical Pharmacology BLA Review – KYMRIAH
[5] Clinical Pharmacology BLA Review – TECARTUS
[6] Clinical Pharmacology BLA Review – YESCARTA
[7] 嵌合抗原受体T 细胞治疗产品的临床药理学研究有关问题的探讨[J].中国临床药理学杂志 ,2023,39(12): 1820-1824.
